Optimaliseren van parasietentransmissie naar muggen na gecontroleerde malaria-infectie met aseksuele bloedstadium Plasmodium vivax parasieten in malaria-naïeve gezonde vrijwilligers in Nederland

Plasmodium vivax is de op één na belangrijkste malariaparasiet (na P.
falciparum) en veroorzaakt een aanzienlijke ziektelast, vooral in Zuid- en
Zuidoost-Azië en in Zuid-Amerika, maar ook in delen van Afrika. De
Wereldgezondheidsorganisatie heeft daarom de ontwikkeling van vaccins om
infectie en overdracht van P. vivax te voorkomen opgenomen in de nieuwste
Malaria Vaccine Technology Roadmap. Interventies om de transmissie te
verminderen zijn bijzonder belangrijk voor de bestrijding van malaria,
aangezien de basisreproductiegraad (R0) de 1000 kan overschrijden. Om het
effect van medicamenteuze interventies op de transmissie te beoordelen, is een
gecontroleerd humaan malaria-infectiemodel (controlled human malaria infection,
CHMI) opgezet en met succes gevalideerd voor P. falciparum. RaViCHMI1 zal het
P. falciparum CHMI-model aanpassen om transmissie van mensen naar muggen te
meten voor P. vivax.

Hoofddoelstelling:
Ontwikkelen van een protocol om muggen reproduceerbaar te infecteren met bloed
van menselijke studiedeelnemers die een aseksueel bloedstadium CHMI ondergaan
met de P. vivax kloon PvW1.

Secundaire doelstellingen:
Het maximaliseren van de muggeninfectiegraad met PvW1 door I) ex vivo
gametocytenconcentratietechnieken te gebruiken, en II) malariabehandeling die
malaria-geassocieerde symptomen en bijwerkingen als gevolg van aseksuele
parasitemie minimaliseert en tegelijkertijd de levensvatbaarheid van
gametocyten tijdens CHMI niet beïnvloedt.

Eén centrum, sequentieel, niet-gecontroleerd, niet-gerandomiseerd
transmissieonderzoek.

Alle deelnemers ondergaan CHMI met PvW1 en krijgen gametocytensparende en standaard malariabehandeling aan het einde van de studie.

Inoculum: Deelnemers ondergaan CHMI met behulp van een gecryopreserveerd
bloedinoculum met de P. vivax-kloon PvW1. Het inoculum is geproduceerd van
bloed van een prospectief gescreende en geïnfecteerde donor met een universele
bloedgroep die voldoet aan alle criteria voor bloeddonatie. Alle procedures met
betrekking tot de productie van het bloedinoculum zijn uitgevoerd onder strikte
kwaliteitsborging. Het inoculum is tot nu toe veilig gebruikt bij 37
malaria-naïeve deelnemers in het Verenigd Koninkrijk.

Malaria: Het belangrijkste risico van P. vivax malaria zijn symptomen van
systemische ontsteking, zoals vermoeidheid, koorts, hoofdpijn en spierpijn. Het
wordt vaak gekarakteriseerd als "goedaardige tertiaire malaria" omdat, in
tegenstelling tot P. falciparum malaria, het risico op complicaties bij gezonde
volwassenen met een recent opgelopen infectie extreem laag is. Desondanks is er
een aanzienlijke ziektelast, waaronder complicaties en sterfte, die
geassocieerd worden met chronische en recidiverende infecties, zwangerschap en
comorbiditeiten. Omdat er een bloedinoculum wordt gebruikt, is er geen risico
op een terugval van P. vivax. De malariabehandeling is curatief, waardoor er
geen complicaties van chronische of terugkerende malaria kunnen optreden.
Malariabehandeling: Deelnemers krijgen gametocytensparende antimalaria
behandeling met piperaquine of mepacrine, evenals behandeling aan het einde van
de studie met atovaquon-proguanil of artemether-lumefantrine. Alle
malariageneesmiddelen zijn in miljoenen doses toegediend en hun
veiligheidsprofiel is goed beschreven. Piperaquine, mepacrine en lumefantrine
kunnen het QT-interval verlengen. Daarom maakt een elektrocardiogram deel uit
van de screening. Potentiële deelnemers met ECG-afwijkingen worden uitgesloten.

Muggenbeten: Muggenbeten kunnen plaatselijk ongemak veroorzaken. De
insectenbeet gaat meestal gepaard met een milde plaatselijke ontsteking en
pruritus. In tegenstelling tot andere insectenbeten (bijv. bijen) is anafylaxie
na een muggenbeet uiterst zeldzaam en nooit gerapporteerd in CHMI-onderzoeken.

Bloedafname: Er zullen tot 40 bloedafnames worden gedaan tijdens het onderzoek:
bij de screening, voor de inoculatie, dagelijks tot het einde van de
behandeling en bij twee late follow-up bezoeken. Tijdens CHMI zal dagelijkse
controle van parasitemie worden gedaan om behandeling te initiëren en mogelijke
symptomen van malaria te verminderen. Veneuze bloedafnames zullen worden
uitgevoerd door gekwalificeerde verpleegkundigen en artsen en de plaatsen van
afname zullen regelmatig worden geïnspecteerd. Voor bloedafname met korte
tussenpozen kan een intraveneuze katheter worden gebruikt. Tijdens de
proefperiode zal niet meer dan 500 ml bloed (het equivalent van één
bloeddonatie) worden afgenomen.

Andere belasting en risico's: Wilde Anopheles muggen kunnen worden geïnfecteerd
door een deelnemer. Het risico ligt ver onder het achtergrondrisico
(geïmporteerde infecties uit endemische gebieden) aangezien gametocyten slechts
kort en in zeer lage aantallen zullen circuleren. Bovendien zijn er zeer weinig
vatbare Anopheles-soorten in het studiegebied.

Voordelen:
Deelname aan de studie biedt geen directe voordelen voor proefpersonen.
Proefpersonen kunnen indirect baat hebben bij algemene medische evaluatie en
gezondheidsscreeningprocedures. Het groepsvoordeel van de studie is
voornamelijk voor mensen die risico lopen op malaria; meestal in
malaria-endemische regio's, maar ook reizigers aangezien RaViCHMI1 bedoeld is
om de ontwikkeling van antimalariamiddelen te versnellen