Vervolgonderzoek naar biomarkers en naar het werkingsmechanisme van een few foods-dieet bij kinderen met ADHD (2ndBRAIN)

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is de meest voorkomende
gedragsstoornis bij kinderen met een complexe, multifactoriële etiologie. De
huidige behandeling bestaat voornamelijk uit gedragstherapieën en
farmacologische therapieën, hoewel er bezorgdheid bestaat over de bijwerkingen
en de werkzaamheid van medicatie op de lange termijn. Eerdere studies hebben
veelbelovende effecten aangetoond van een dieet met weinig voedingsmiddelen
(FFD), dat leidde tot significante verbeteringen in ADHD-symptomen bij 33-64%
van de kinderen. Het volgen van een FFD en de daaropvolgende fase van
herintroductie van voedsel vergt echter een enorme inspanning van zowel het
kind als de ouders, waardoor de toepasbaarheid als behandeling van ADHD beperkt
is. Daarom was de Biomarker Research in ADHD, the Impact of Nutrition (BRAIN)
studie, uitgevoerd in Wageningen in 2018-2020, gericht op het identificeren van
het mechanisme achter het effect van een FFD op ADHD symptomen en het
identificeren van biomarkers die voorspellen welke kinderen zullen reageren op
een FFD. In dit onderzoek reageerde 63% van de deelnemers positief op een FFD,
waarbij een vermindering van ADHD-symptomen met ten minste 40% werd aangetoond.
Deze vermindering was geassocieerd met een verhoogde activatie in de precuneus
tijdens remmende taken. Veranderingen in ADHD symptomen na de FFD werden ook in
verband gebracht met de samenstelling van het darmmicrobioom. Er werden ook
verschillen waargenomen in genen die gerelateerd zijn aan microbiële routes in
de darmen, afhankelijk van de soort waar ze door gecodeerd werden. De
samenstelling van het microbioom correleerde met de verandering in
precuneusactivering na de FFD. Hoewel deze studie aanwijzingen geeft dat de
microbioom-darm-hersenen (MGB) as betrokken kan zijn bij de manier waarop een
FFD ADHD symptomen beïnvloedt, blijft het exacte mechanisme onduidelijk. Hier
stellen we een tweede studie voor, 2ndBRAIN, waarin we de effecten van een FFD
bij kinderen met ADHD op ADHD-symptomen, hersenactivatie en de MGB-as zullen
testen. In deze vervolgstudie zullen we een controlegroep opnemen die geen FFD
volgt, maar in plaats daarvan een dagelijks meervoudig onverzadigde
vetzuursupplement (PUFA) krijgt. De controlegroep wordt gebruikt om de
mogelijke effecten van de verwachtingen van de kinderen en ouders over de
behandeling te minimaliseren. Kinderen met ADHD hebben significant lagere
plasma- en bloedconcentraties van meervoudig onverzadigde vetzuren. Hoewel een
recente Cochrane Review concludeerde dat er weinig bewijs is dat meervoudig
onverzadigde vetzuursuppletie de symptomen van ADHD bij kinderen en
adolescenten gemiddeld verbetert, zou suppletie bij kinderen met een tekort aan
PUFA's kunnen leiden tot gedragsverbeteringen. Door een FFD te vergelijken met
de controle willen we testen of de gedrags-, hersen- en MGB-asveranderingen die
werden waargenomen in de BRAIN-studie specifiek zijn voor de FFD-groep en
daarmee de mogelijkheid van een causaal verband testen. Bovendien zal na de
FFD- en controleconditie een provocatiefase volgen waarin alle kinderen hun
basisdieet opnieuw zullen consumeren. Met deze provocatie kunnen we zien of
veranderingen in gedrag, MGB en hersenen aanhouden na terugkeer naar het
basisdieet. We veronderstellen dat, gemiddeld genomen, de FFD groep
verbeteringen zal laten zien in ADHD symptomen en veranderingen in
hersenactivatie (verhoogde inhibitie-gerelateerde precuneus activatie in
responders) en MGB functioneren na het volgen van de FFD. We veronderstellen
dat na de provocatiefase deze veranderingen weer terug zijn op de basislijn.
Verder veronderstellen we dat in de controlegroep de ADHD-symptomen, het
MGB-functioneren en de hersenactivatie gemiddeld genomen relatief stabiel
blijven in de tijd.

We streven ernaar de effecten van een FFD op ADHD-symptomen, inhibitie
gerelateerde hersenreacties en taxonomische samenstelling en functionele
capaciteit van de darmmicrobiota te onderzoeken.

Open-label gerandomiseerde controlestudie met geblindeerde onderzoekers tijdens
de verwerking van de monsters en de eerste gegevensanalyses.

In de FFD-groep volgen de deelnemers na een basisperiode van 2 weken (gewone voeding) een FFD van 5 weken, voorafgegaan door een overgangsperiode van 1 week, gevolgd door een uitdagingsfase van (maximaal) 3 weken, voorafgegaan door een overgangsperiode van 1 week. In de controlegroep krijgen deelnemers na de basisperiode van 2 weken de instructie om dagelijks PUFA-supplementen te nemen en gedurende 5 weken hun normale dieet te volgen, gevolgd door een provocatiefase van 3 weken voorafgegaan door een overgangsperiode van 1 week.

Dit type paradigma brengt geen significant risico met zich mee. Vanaf de
beginperiode tot de laatste meting (12 weken) registreren de ouders de
voedselinname, dagelijkse activiteiten en het gedrag van het kind. Het kind
registreert de frequentie en het type ontlasting. Tijdens de screening (T0)
wordt het kind onderzocht door een kinderarts die de diagnose ADHD bevestigt of
een onderzoeksdiagnose stelt en lichamelijk onderzoek doet. Bij inclusie in het
onderzoek krijgen kinderen een mock FMRI sessie (15 min). Op de drie meetdagen
(voor de start van de FFD of controle periode (T1), aan het einde van de FFD of
controle periode (T2) en na de challenge periode (T3)) worden bloed (15 ml) en
speeksel afgenomen bij de kinderen na een nacht vasten, en worden ontlasting-
en urinemonsters zelf verzameld. Verder zullen de kinderen een fMRI-scan van 30
minuten ondergaan en een cognitieve taak van 5 minuten uitvoeren. Ouders vullen
vragenlijsten in over de lichamelijke symptomen en het gedrag van het kind.
Kinderen in de interventiegroep zal worden gevraagd om een vijf weken durende
FFD te volgen, terwijl kinderen in de controlegroep zal worden gevraagd om
dagelijks PUFA-supplementen te nemen en hun dieet gedurende 5 weken op de
gebruikelijke manier voort te zetten. Na het volgen van de FFD of
controleperiode wordt beide groepen gevraagd om zich te houden aan hun
basisdieet tot de laatste meting. Ouders kunnen contact opnemen met de
onderzoekers zodra de gedragssymptomen van hun kind weer optreden tijdens de
uitdagingsfase om de laatste meting zo snel mogelijk te plannen. Voor de
FFD-groep kan het naleven van de FFD als een uitdaging worden beschouwd, maar
dit kan ook de ADHD-symptomen verminderen. Bovendien zullen alle deelnemers
tijd investeren in verschillende metingen en monsterverzamelingen. Vanwege de
eerdere bevindingen dat een FFD gedrag kan verbeteren bij een significant deel
van de kinderen met ADHD (Nigg e.a., 2012; Pelsser e.a., 2011; Hontelez e.a.,
2021), kan deze studie als therapeutisch worden beschouwd.