Een interventioneel, prospectief IVD-hulpmiddelonderzoek voor het testen van DNA dat is geëxtraheerd uit biopsiemonsters van tumorweefsel van volwassen deelnemers met gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) voor mogelijke opname in het fase 3 klinisch onderzoek van MSD (protocolnr. MK-1084-004) om de klinische prestaties van de therascreen® KRAS RGQ PCR Kit aan te tonen.

Dit is een interventioneel prospectief klinisch prestatieonderzoek om de
prestaties van de therascreen KRAS RGQ PCR Kit als CDx te evalueren in het fase
3 klinisch onderzoek van MSD, waarin de veiligheid en werkzaamheid van een
nieuw medicijn (MK-1084) wordt beoordeeld bij deelnemers met gemetastaseerd
NSCLC.

Om de therascreen KRAS RGQ PCR Kit (KRAS-kit) te gebruiken als screeningstest
voor de identificatie van KRAS G12C-mutaties bij nieuw gediagnosticeerde
deelnemers met gemetastaseerd NSCLC en daarmee te bepalen of ze in aanmerking
komen voor deelname aan het fase 3 klinisch onderzoek (MK-1084-004), waarbij de
werkzaamheid en veiligheid wordt geëvalueerd van MK-1084 in combinatie met
pembrolizumab vergeleken met placebo plus pembrolizumab, om de klinische
prestaties van de therascreen KRAS RGQ PCR Kit aan te tonen.

Dit is een interventioneel prospectief klinisch prestatieonderzoek om de
prestaties van de therascreen KRAS RGQ PCR Kit als CDx te evalueren in het fase
3 klinisch onderzoek van MSD, waarin de veiligheid en werkzaamheid van een
nieuw medicijn (MK-1084) wordt beoordeeld bij deelnemers met gemetastaseerd
NSCLC.

Alle deelnemers wordt gevraagd een door de institutionele beoordelingscommissie
(Institutional Review Board, IRB) of de onafhankelijke ethische commissie
(Independent Ethics Committee, IEC) goedgekeurd formulier voor geïnformeerde
toestemming te ondertekenen en te dateren voordat hun in formaline gefixeerde
monsters van tumorbiopsieweefsel worden verzameld en naar de testlocaties
worden verzonden.

De KRAS-test op de testlocaties van het hulpmiddel zal worden gebruikt om de
KRAS G12C-mutatie te detecteren in DNA dat is geëxtraheerd uit monsters van
FFPE-weefsel van deelnemers met gemetastaseerd NSCLC, die nog niet eerder zijn
behandeld in de gemetastaseerde setting, om te bepalen of de KRAS G12C-mutatie
in aanmerking komt voor inschrijving in het fase 3 klinische onderzoek
MK-1084-004 van MSD.

KRAS G12C-mutatietests kunnen worden uitgevoerd tijdens de optionele beperkte
screening, indien toegestaan door de IRB/IEC, of tijdens het volledige
screeningsbezoek.

Er moet een tumorweefselmonster worden verstrekt dat is gefixeerd in 10%
neutraal gebufferde formaline (gearchiveerd FFPE-tumorblok of vers gesneden
weefselcoupes van FFPE-tumorblok op objectglaasjes) in een hoeveelheid die
voldoende is om de KRAS G12C-mutatiestatus te kunnen bevestigen.

De KRAS-kit zal worden gebruikt om FFPE-monsters van tumoren van
NSCLC-patiënten te testen. Tumormonsters van deelnemers met gemetastaseerd
NSCLC zullen worden geëxtraheerd (met de QIAamp DSP DNA FFPE-kit) en getest met
de KRAS-kit.

Nadat verzekerd is dat de deelnemer voldoet aan alle inclusiecriteria van het
MK-1084-004-protocol (inclusief de KRAS G12C-mutatiestatus die centraal is
bevestigd in de reikwijdte van dit hulpmiddelonderzoek) en aan geen
uitsluitingscriteria voldoet, worden de proefpersonen gerandomiseerd
(verhouding 1:1) naar:

• MK-1084 100 mg qd (elke dag) po (oraal) gecombineerd met pembrolizumab 200 mg
qw3 (elke 3 weken) IV (intravasculair) (tak A)
• Placebo qd po gecombineerd met pembrolizumab 200 mg q3w IV (tak B)

Er wordt verwacht dat ongeveer 300 deelnemers naar elke talk zullen worden
gerandomiseerd. Overstap naar de andere onderzoeksinterventietak is niet
toegestaan. De randomisatie van de behandeling zal gestratificeerd worden op
basis van de Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) (0
vs. 1), eerdere blootstelling aan immunotherapie in neoadjuvante/adjuvante
setting (ja vs. geen) en de aanwezigheid van hersenmetastasen bij screening
(aanwezig vs. geen).

MK-1084-004 is een dubbelblind onderzoek. De deelnemer, de klinische
onderzoeker, het personeel van de testlocatie, het personeel van QIAGEN en MSD
en de afgevaardigde(n) die betrokken zijn bij de administratie van de
onderzoeksinterventie of de klinische evaluatie van de deelnemers zullen zich
niet bewust zijn van de interventietoewijzingen.

Klinische gegevens worden geanalyseerd als onderdeel van het onderzoek om de
klinische bruikbaarheid van het hulpmiddel te bepalen bij KRAS G12C-gemuteerde
deelnemers die MK-1084 ontvangen, ter ondersteuning van toekomstige
registratieaanvragen voor de KRAS-kit als CDx voor MK-1084.

Om de therascreen KRAS RGQ PCR Kit (KRAS-kit) te gebruiken als screeningstest voor de identificatie van KRAS G12C-mutaties bij nieuw gediagnosticeerde deelnemers met gemetastaseerd NSCLC en daarmee te bepalen of ze in aanmerking komen voor deelname aan het fase 3 klinisch onderzoek (MK-1084-004).

Potentiële risico's:

In lijn met ISO 14971 is er een Risicomanagementplan geschreven en een
risicobeoordeling uitgevoerd. Het merendeel van de risico's is beperkt door het
ontwerp en de productie van producten, inclusief de etikettering van
onderzoeksapparatuur. Gezien de aard van dit apparaatonderzoek en de beperking
van de geïdentificeerde risico's, is het resterende risico voor deelnemers wier
monsterspecimen wordt getest aanvaardbaar.

Vroege klinische resultaten van MK 1084 zowel als monotherapie als
combinatietherapie wijzen op een beheersbaar veiligheidsprofiel. De
toxiciteiten van pembrolizumab zijn goed beschreven en omvatten
immuungemedieerde bijwerkingen die vaak reageren op onderbreking van de
medicatie en/of toediening van glucocorticoïden. Over het geheel genomen wordt
niet verwacht dat deze combinatie het AE-profiel van beide middelen significant
zal veranderen.

Pembrolizumab heeft een bewezen veiligheidsprofiel, waaronder immuungemedieerde
voorvallen van hepatitis en colitis. MK 1084 heeft bijwerkingen van
aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT)-verhogingen
geïdentificeerd. Bovendien is diarree een veel voorkomende bijwerking (AE). Er
bestaat dus een potentieel voor overlappende toxiciteit voor de combinatie van
pembrolizumab en MK-1084. Het MK-1084-004-protocol is ontworpen om deelnemers
nauwlettend te volgen op vroege identificatie van dergelijke toxiciteit door
middel van regelmatig geplande klinische bezoeken en laboratoriummonitoring, en
omvat standaard richtlijnen voor dosisaanpassing om deze risico's te beperken.

De uitkomst van de risicobeoordeling is samengevat in een
risicomanagementrapport, en dit is samengevat in de Onderzoekersbrochure.

De geïdentificeerde potentiële schade voor proefpersonen als gevolg van KRAS
G12C-tests is als volgt:
• Schade als gevolg van monstername
• Schade als gevolg van een fout-negatief KRAS G12C-resultaat
• Schade als gevolg van een fout-positief KRAS G12C-resultaat

De risico's voor deelnemers die aan dit klinische onderzoek deelnemen, worden
verder verminderd door de volgende factoren:

De door de FDA goedgekeurde en CE-gemarkeerde KRAS-kit kreeg een uitgebreide
indicatie voor gebruik als begeleidingsbehandeling met sotorasib en adagrasib
bij NSCLC. Deze wettelijke mijlpalen tonen aan dat de kit robuust analytisch
gevalideerd is om NSCLC-deelnemers met KRAS G12C-mutaties te identificeren.

De hoofdonderzoekers (PI) op de apparaatlocatie werden geselecteerd op basis
van hun kennis en expertise in het veld en zijn/worden opgeleid om de assay te
gebruiken.

Deelnemers worden nauwlettend gevolgd door door MSD opgeleide klinische
onderzoekers en hun klinisch onderzoekspersoneel om de veiligheid te bewaken.

Op de Testlocaties wordt duidelijk instructiemateriaal en training aangeboden.

De in het onderzoek uitgevoerde procedures zijn vastgesteld en zullen worden
uitgevoerd door opgeleid en gekwalificeerd klinisch laboratoriumpersoneel en
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.


Mogelijke voordelen:

De therascreen KRAS RGQ PCR Kit is bedoeld voor gebruik in klinische
onderzoeken om te helpen bij de identificatie van NSCLC-deelnemers die een KRAS
G12C-mutatie hebben en mogelijk in aanmerking komen voor behandeling met
MK-1084.

De test is zeer specifiek en gevoelig, zodat een laag percentage mutant-DNA kan
worden gedetecteerd tegen een achtergrond van wild-type DNA. Als er genoeg
DNA-kopieën zijn, kan 0,8% mutant tegen een achtergrond van genoom-DNA van het
wild-type worden gedetecteerd.

Hoewel het Scientific Validity Report (DHF-22-0666-0-SVR-001) ondersteuning
biedt voor het gebruik van een dergelijke assay als diagnostisch hulpmiddel
voor het bepalen van mutaties in codons 12 en 13 van het menselijke
KRAS-oncogen, wordt de specifieke validiteit van het bepalen van de KRAS
G12C-status vastgesteld als leidraad voor de behandeling met het MSD-medicijn,
MK-1084.

De verzamelde literatuur heeft klinisch bevestigd dat kankerpatiënten met
dergelijke mutaties er baat bij hebben als hun mutatiestatus wordt
geïdentificeerd met de therascreen KRAS RGQ PCR Kit, omdat deze informatie,
naast andere ziektefactoren, artsen helpt therapiebeslissingen te nemen.

Ondanks recente verbeteringen in de uitkomsten met het gebruik van
immuuntherapie, al dan niet in combinatie met chemotherapie, is gemetastaseerd
NSCLC een gebied waar een aanzienlijke onvervulde behoefte bestaat. Gezien de
bemoedigende activiteit van KRAS G12C-remmers als monotherapie en het
potentiële additieve effect met immunotherapie, biedt deze studie een
mogelijkheid om de klinische resultaten in de eerstelijns gemetastaseerde
NSCLC-setting te verbeteren.

Gezien de voortdurende behoefte aan nieuwe middelen bij de behandeling van
NSCLC, de waargenomen activiteit van pembrolizumab en KRAS G12C-remmers bij
deze ziekte en de beperkte overlappende toxiciteiten tussen MK 1084 en
pembrolizumab wordt de baten-risicoverhouding voor dit onderzoek als gunstig
beschouwd.

Hoewel deelname aan dit onderzoek wellicht niet voor elke patiënt afzonderlijk
voordelig is, kan de kennis die gedurende dit onderzoek wordt gegenereerd in
grote mate bijdragen aan medisch onderzoek.