immunotypering van lymfeklieren, beenmerg, spier en bloed in myositis

Myositis is een auto-immuunziekte waarvan de onderliggende cellulaire en
moleculaire veranderingen van het immuunsysteem nog niet volledig opgehelderd
zijn. Het blijft dan ook moeilijk om het beloop van de ziekte bij een
individuele patiënt te voorspellen. Ook de respons van de patiënt op de
behandeling is heterogeen en moeilijk te voorspellen, ondanks de ontwikkeling
van een verscheidenheid aan nieuwe geneesmiddelen (waaronder de zogenoemde
biologicals). Zowel B- als T-cellen spelen een belangrijke rol in de
immunopathologie van myositis. De rol van B-cellen bij myositis wordt
ondersteund door de aanwezigheid van autoreactieve B-cellen in inflammatoire
laesies die auto-antilichamen produceren. Daarnaast heeft een deel van de
patiënten baat bij anti-CD20 B-cel depletie therapie. Echter een aanzienlijk
deel van de patiënten reageert slecht op deze behandeling met blijvende
spierzwakte en invaliditeit. Om deze redenen is er behoefte aan de
identificatie en validatie van cellulaire en moleculaire biomarkers die nuttige
klinische informatie kunnen verschaffen m.b.t. diagnose en prognose, evenals de
ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën. Hiervoor is meer inzicht in
de onderliggende immunologische verstoringen in lymfeklier, beenmerg en
spierweefsel bij myositis nodig.
De Janus kinase (JAK)/signaaltransductie- en activator van transcriptie
(STAT)-route is een essentiële signaalroute die belangrijk is voor B-cellen,
waaronder voor proliferatie, differentiatie en antilichaamproductie. Onze
voorlopige resultaten tonen aan dat JAK/STAT-signalering cruciaal is in
B-celreacties bij IIM-patiënten: een JAK/STAT-remmer Tofacitinib remt de
proliferatie van B-cellen en plasmablastdifferentiatie in het bloed. Huidige
immuunsuppresieve behandelingen zorgen voor depletie van zowel pathologische B
cellen als regulatoire B cellen en hebben geen effect op de plasmablasten en
plasmacellen in de lymfeklieren en beenmerg. Deze plasmablasten en plasmacellen
hebben een grote rol in het onderhouden van de ziekteactiviteit bij myositis
door het produceren van auto-antilichamen. Om deze reden is er behoefte aan
behandelingen die zijn gericht op deze plasmacellen en plasmablasten in
lymfeklier en beenmerg. Deze potentiële nieuwe therapeutische strategie heeft
verschillende voordelen ten opzichte van de momenteel beschikbare
behandelingen: de behandeling met selectieve immuunsuppresiva zoals tofacitinib
hebben meestal een korte halfwaardetijd, waarbij de behandeling direct gestopt
kan worden bij infecties/complicaties. Daarnaast zorgen huidige behandelingen
met B-cel depletie voor verstoringen in humorale immuunrespons, wat de
gevoeligheid voor infecties kan vergroten.
Onze hypothese is dat JAK/STAT signalering essentieel is in B-cellen voor
proliferatie, plasmablastdifferentiatie en dat deze cellen in beenmerg en
lymfeklier een grote rol spelen in het behouden van ziekteactiviteit bij
myositis.

Het primaire doel van deze studie is het bestuderen van immunologische
veranderingen en het profileren van autoreactieve B-cellen in bloed,
lymfeklier, beenmerg en spierweefsel bij IIM patiënten. Verder willen wij het
effect bestuderen van het remmen van JAK/STAT signaalroute en andere
signaalroutes op autoreactieve B-cellen in IIM patiënten.

Observationele studie

Patiënten/gezonde proefpersonen krijgen een naaldbiopt van lymfeklier in de
lies, een beenmergbiopt uit het bekken, aanvullende bloedafname en een
spierbiopt. Voor patiënten vallen een deel van deze procedures binnen de
normale diagnostiek naar myositis, zoals een spierbiopt en bloedonderzoek.
Tijdens het bloedonderzoek zullen wij extra bloed afnemen (97cc extra) voor dit
onderzoeksproject en tijdens het spierbiopt zullen we een klein beetje extra
spierweefsel afnemen bij myositis patiënten voor dit onderzoeksproject. Het
spierbiopt middels naaldbiopsie bij gezonde proefpersonen wordt verricht voor
dit onderzoek en is geen onderdeel van reguliere zorg. Voor gezonde
proefpersonen is het mogelijk om toestemming te geven voor alleen het ondergaan
van lymfeklierbiopt en beenmergbiopt zonder een spierbiopsie.
Het onderzoek zal het inzicht vergroten in de pathogenetische processen die een
rol spelen bij het ontstaan en het onderhouden van myositis. Dit inzicht kan
mogelijk leiden tot de identificatie en validatie van nieuwe biomarkers waarmee
we mogelijk de prognose beter kunnen voorspellen, nieuwe en betere medicijnen
kunnen ontwikkelen en "personalized medicine" in myositis een stap dichterbij
komt. Daarnaast kunnen nieuwe inzichten in de pathogenese leiden tot de
ontwikkeling van nieuwe therapieën of therapeutische strategieën. Gezien het
relatief kleine risico op complicaties achten wij dit onderzoek
gerechtvaardigd.