Het natuurlijk beloop van de progressie bij het Usher syndroom

Mutaties in USH2A leiden tot twee fenotypen: Usher syndroom type IIa (USH2A) en
niet-syndromale RP (USH2A-geassocieerde nsRP). Het Usher syndroom is de meest
voorkomende vorm van aangeboren doofblindheid. Patiënten met het Usher syndroom
zijn vanaf de geboorte slechthorend of ernstig doof en kunnen worden geholpen
met een hoortoestel of een cochleair implantaat. Patiënten met
USH2A-geassocieerde nsRP hebben geen gehoorverlies bij de geboorte. Uit een
studie van Hartel et al. bleek echter dat bij de helft van de onderzochte
patiënten een (subklinisch) licht gehoorverlies aanwezig was. De studie van
Iannaccone et al. bevestigde vergelijkbare resultaten. Zowel USH2A als
USH2A-geassocieerde nsRP worden vooral gekenmerkt door de ontwikkeling van
retinitis pigmentosa (RP), een langzaam progressieve vorm van
netvliesdegeneratie die meestal begint in het eerste tot derde decennium van
het leven. Dit leidt bij de meeste patiënten tot een visuele beperking tussen
de 40-50 jaar. Er zijn geen behandelopties voor de netvliesdegeneratie. Het
gehoorverlies wordt behandeld met hoortoestellen en later cochleaire
implantatie.

Het Usher syndroom leidt tot verminderde mobiliteit en sociale isolatie.
Bovendien wijzen studies in de Verenigde Staten erop dat de zorgkosten voor
patiënten met het Usher syndroom $7.000 hoger zijn per persoon dan voor de
gemiddelde bevolking. In Nederland zijn naar schatting 600-850 personen met dit
syndroom.

Het Usher syndroom is een autosomaal recessieve erfelijke aandoening en is
genetisch heterogeen. Er zijn momenteel 10 Usher syndroom-genen
geïdentificeerd. Het onderzoek verschuift tegenwoordig echter van
genidentificatie en functionele analyse van de gecodeerde Usher
syndroom-eiwitten naar de ontwikkeling van (genetische) therapieën om de met
het syndroom samenhangende blindheid en gehoorverlies te behandelen. Omdat de
retinale symptomen zich manifesteren tijdens het eerste tot derde decennium, is
er een mogelijkheid om de progressie te stoppen vóór het begin van de symptomen
of in een vroeg stadium van de ziekte.

Radboudumc en Usher syndroom
Het Nederlandse Ministerie van Volksgezondheid heeft het Radboud universitair
medisch centrum (Radboudumc) aangewezen als expertisecentrum voor het Usher
syndroom. Het Usher syndroom is al meer dan drie decennia een van de
belangrijkste onderzoeksthema's van de afdelingen KNO en Oogheelkunde van het
Radboudumc in Nijmegen. Gedurende deze jaren zijn er talrijke fenotypestudies
uitgevoerd naar het auditieve en visuele fenotype bij Usher syndroom. Dankzij
het contact met patiënten in de kliniek en de oprichting van meerdere nationale
platforms (ushersyndroom.nl, SWODB en de Usher-patiëntengroep van de
Oogvereniging) hebben we nu contact met meer dan de helft van de geschatte
Usher patiënten in Nederland. In de afgelopen decennia was genetisch onderzoek
naar het Usher syndroom in ons centrum voornamelijk gericht op de identificatie
van genen, gerelateerde functies van gecodeerde eiwitten en recentelijk op de
ontwikkeling van gentherapie. Er zijn veel publicaties verschenen over deze
onderwerpen. Recentelijk werd, naast de eerste drie subtypen van de ziekte, een
vierde subtype van het Usher syndroom geïdentificeerd door de genetisch
onderzoeksgroep van het Radboudumc. Ook werd een verband gelegd tussen
slaapkwaliteit en het Usher syndroom door dit onderzoeksteam.

Meer recentelijk verschuift het onderzoek binnen de Oogheelkunde naar
gedetailleerde natuurlijke historie studies met behulp van geavanceerde
beeldvormende technieken. Deze zijn essentieel om het effect van behandelingen
te kunnen meten in gentherapie-studies.

Natuurlijke historie studies van de visuele functie bij Usher syndroom zijn
cruciaal voor toekomstige gentherapie-evaluaties
Om het effect van een (genetische) therapie te meten, is het van groot belang
om het natuurlijke verloop van de visuele achteruitgang gedetailleerd in kaart
te brengen. Verschillende studies naar gentherapie voor andere
netvliesaandoeningen hebben vertraging opgelopen omdat het natuurlijke verloop
niet grondig is bestudeerd. Het is daarom essentieel om zo vroeg mogelijk te
starten met natuurlijke historie studies.

Onze eerdere fenotypestudies van de afgelopen decennia waren retrospectief en
zijn niet geschikt of uitgebreid genoeg om een volledig beeld te schetsen van
het natuurlijke verloop van visuele achteruitgang bij het Usher syndroom. Om
dit probleem aan te pakken werd in 2018 de "Characterizing Rate of Progression
in USHer syndrome" (CRUSH) studie gestart bij het Radboudumc.

Gedurende vier jaar hebben we een aanzienlijke hoeveelheid gegevens verzameld
van patiënten met het Usher syndroom type 2. Hoewel deze studie in oktober 2024
werd afgerond, willen we aanvullende gegevens verzamelen om een beter inzicht
te krijgen in de progressie van de ziekte. We willen het verzamelen van
gegevens van deze patiënten voortzetten en gebruikmaken van de nieuwste,
niet-invasieve beeldvormingstechnieken om gedetailleerdere correlaties tussen
structuur en functie te verkrijgen. Daarom zullen niet alle testen uit de
oorspronkelijke CRUSH-studie worden herhaald; we richten ons uitsluitend op de
testen die ziekteprogressie aantoonden en mogelijk als eindpunten kunnen dienen
in toekomstige klinische studies. Bovendien bleek uit de internationale "Rate
of Progression in USH2A-Related Retinal Degeneration" (RUSH2A) studie dat
dezelfde testen potentieel bruikbaar zijn als eindpunten, waardoor het van
groot belang is om meer gegevens over deze metingen te verzamelen. Verdere
informatie is nodig om te bepalen of deze testen effectief ziekteprogressie
kunnen volgen in aanstaande klinische studies. Met deze studie hopen we aan te
tonen of deze metingen daadwerkelijk nuttig kunnen zijn.

Tijdens de CRUSH-studie zijn nieuwe beeldvormingstechnologieën, zoals Adaptive
Optics (AO), ontwikkeld die meer gedetailleerde informatie verschaffen over
correlaties tussen structuur en functie dan bijvoorbeeld reguliere OCT-beelden.
Deze structuur- en functieverbanden zijn van groot belang en geven
gedetailleerde informatie over de locatie van het netvlies die bedreigd wordt
door celdood. Dit is namelijk de plek waar het effect van een behandeling
waarschijnlijk het beste kan worden waargenomen. We willen deze Adaptive
Optics-test toevoegen aan onze studie om te bepalen of deze test kan dienen als
klinisch eindpunt in een gentherapie-onderzoek, zoals ook gesteld is in
meerdere studies.

Het doel van dit onderzoek is tweeledig:
1. het noodzakelijke type (gecombineerde) onderzoeken te bepalen en
2. de steekproefgrootte die essentieel is om (toekomstige) genetische therapie
bij Ushersyndroom type 2 en USH2A-geassocieerde nsRP te evalueren.

Longitudinaal, prospectief natuurhistorisch onderzoek bij patiënten met
Ushersyndroom of USH2A-geassocieerde nsRP met een follow-up van één jaar
gedurende in totaal twee jaar. Deze observationele studie zal betrouwbare
gegevens opleveren over het natuurlijke beloop van het Ushersyndroom en
USH2A-geassocieerde nsRP.

Deelnemers profiteren niet direct van deze studie, de risico's worden als
verwaarloosbaar beschouwd en de procedures zijn niet-invasief.

De meeste onderzoeksprocedures worden beschouwd als onderdeel van de
standaardzorg. Er zijn geen risico's bekend buiten de risico's die betrokken
zijn bij de standaard klinische zorg. De risico's en ongemakken die gepaard
kunnen gaan met de gebruikelijke zorg voor de patiënten tijdens de periode van
prospectieve gegevensverzameling:

- Het testen van de gezichtsscherpte, (micro)perimetrie en vragenlijsten vergen
tijd en concentratie van de patiënt, wat voor frustratie kan zorgen, maar geen
blijvende nadelige effecten zijn geassocieerd met deze niet-invasieve tests.
- Er zullen dilaterende oogdruppels worden gebruikt voorafgaand aan
fundusfotografie, OCT, FAF, FST en microperimetrie. Dilaterende oogdruppels
veroorzaken een wazig zicht gedurende een paar uur en kunnen prikken,
lichtgevoeligheid of een allergische reactie veroorzaken. Er is een zeer klein
risico op het induceren van een aanval van nauwe kamerhoek glaucoom door de
pupilverwijding. Omdat alle deelnemers gewoonlijk meerdere malen eerder een
pupilverwijding hebben gehad, is de kans hierop bij deze patiënten nog kleiner.
Als glaucoom optreedt, is behandeling beschikbaar. Deelnemers worden
geïnstrueerd om contact op te nemen met onze afdeling in het uiterst
onwaarschijnlijke geval van oogdruppel geïnduceerd glaucoom.
- IOP-meting: In zeldzame gevallen kan het hoornvlies bekrast raken tijdens het
meten van de intraoculaire druk. Een schaafwond als deze kan pijnlijk zijn,
maar geneest snel zonder blijvende gevolgen. In het geval dat een deelnemer een
schaafwond van het hoornvlies ervaart, kan er een ooglapje over het oog worden
geplaatst.