Ballon pulmonalis anGiOplastiek (BPA) versus pulmonale endarteriëctomie (PEA) bij patiënten met chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie: een gerandomiseerd niet-inferieur onderzoek

CTEPH is een zeldzame en potentieel levensbedreigende ziekte. CTEPH is ontstaan
**uit een onopgeloste longembolie die na verloop van tijd fibrotisch wordt en
de longslagaders blokkeert.
1 De ruwe incidentie van CTEPH bedraagt **2-5 gevallen per 100.000 inwoners,
maar de ziekte wordt te weinig gediagnosticeerd en onderbehandeld. 2 CTEPH is
een progressieve ziekte. De toename van de druk in de longslagader veroorzaakt
door mechanische obstructie induceert microvasculaire remodellering, waardoor
de pulmonale vasculaire weerstand verder toeneemt en de pulmonale hypertensie
verergert.
3 De progressieve toename van de pulmonale vasculaire weerstand verhoogt de
spanning op het rechterventrikel en leidt uiteindelijk tot
rechterventrikelfalen en de dood. 4 Als Als de behandeling niet wordt
behandeld, bedraagt **de gemiddelde levensverwachting van patiënten met CTEPH
minder dan drie jaar. 5

De **gouden standaardbehandeling voor CTEPH is PEA, hoewel er geen
gecontroleerde onderzoeken bestaan.6 De chirurgische behandeling van CTEPH is
complex en vereist institutionele vaardigheden en ervaring. De resultaten na
PEA zijn uitstekend en patiënten die in ervaren centra worden behandeld, hebben
een gerapporteerde driejaarsoverleving van 89%. 7 Er zijn over de hele wereld
maar weinig centra beschikbaar en we weten dat slechts ~60% van de patiënten
die naar CTEPH-centra zijn verwezen, en PEA ondergaan, waardoor een groot deel
van de CTEPH-patiënten onbehandeld blijft.8 De belangrijkste redenen om geen
PEA te ondergaan zijn de verdeling van de vasculaire laesies, waardoor de
patiënt technisch inoperabel zijn, comorbiditeiten of patiëntkeuze. Voor
patiënten die niet in aanmerking komen voor PEA zijn medische behandelingen en
interventionele ballon-BPA uitgegroeid tot effectieve behandelstrategieën.9 BPA
kan worden uitgevoerd bij de meeste inoperabele patiënten. Als klassieke
percutane procedure kan BPA een sneller herstel bieden en kan de procedure
worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de risico's van een complexe operatie
groter zijn dan de voordelen. Vanwege de toegang tot kleine bloedvaten kan BPA
worden toegepast bij patiënten met voornamelijk distale vasculaire laesies die
technisch inoperabel worden geacht. Registergegevens duiden erop dat de
éénjaarsmortaliteit bij PEA mogelijk hoger is dan bij BPA, maar dat de afname
van de pulmonale vasculaire weerstand substantieeler kan zijn bij PEA.9-12 Alle
huidige kennis hierover is echter gebaseerd op retrospectieve observaties.
Omdat BPA vaak wordt uitgevoerd bij patiënten die niet in aanmerking komen voor
PEA, kunnen de verschillen te wijten zijn aan selectiebias.

De diagnose van CTEPH, de karakterisering van de ziekte, de verdeling van de
laesies en de aanbevolen behandeling worden gedaan tijdens een
multidisciplinaire teamconferentie in het plaatselijke CTEPH-centrum. Deze
evaluatie is gebaseerd op de anamnese van de patiënt, katheterisatie van het
rechter hart, beeldvorming (pulmonale angiogrammen en computertomografie,
longangiogrammen en echocardiografie) en bloedafname (cardiale biomarkers,
nierfunctie enz.).
Het is gebruikelijk dat PEA wordt uitgevoerd bij patiënten met een overwegend
proximale ziekte, en BPA bij patiënten met een meer distale ziekte, maar bij
een subgroep van patiënten zijn de laesies toegankelijk voor zowel PEA als BPA,
zoals weergegeven in figuur 2. De aanbevolen richtlijn aanpak bij patiënten,
met laesies die toegankelijk zijn voor zowel PEA als BPA, is om PEA uit te
voeren,6 maar verschillende centra met beperkte chirurgische toegang hebben
goede resultaten van BPA in deze patiëntenpopulatie gerapporteerd11, 12 en we
weten niet of BPA of PEA even goed zijn voor behandeling van deze subgroep
patiënten met CTEPH. Het is gebruikelijk dat PEA wordt uitgevoerd bij patiënten
met meer proximale ziekte, en BPA wordt uitgevoerd bij patiënten met meer
distale ziekte, maar lokale expertise bepaalt de individuele behandelingskeuzes
in CTEPH-centra, wat soms leidt tot PEA in meer distale CTEPH en BPA in meer
proximale CTEPH-centra. CTEPH in geselecteerde gevallen.7 Bij een subgroep van
patiënten kunnen zowel BPA als PEA veilig worden uitgevoerd. Daarom bestaat er
een onvervulde behoefte aan een vergelijkend onderzoek van PEA versus BPA bij
patiënten met CTEPH die in aanmerking komen voor beide procedures.

Om te evalueren of BPA niet-inferieur is aan PEA bij patiënten met chronische
trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) die voor beide behandelingen in
aanmerking komen.

Dit is een door onderzoekers geïnitieerd prospectief, gerandomiseerd,
gecontroleerd, open-label non-inferioriteitsonderzoek in meerdere centra. De
studie zal 139 patiënten met CTEPH randomiseren die in aanmerking komen voor
zowel PEA als BPA. Patiënten zullen worden gescreend op deelname aan het
onderzoek op de lokale CTEPH multidisciplinaire teamconferentie (MDT). De
geschiktheid voor zowel PEA als BPA zal worden bevestigd door een centrale
beoordelingscommissie. Indien ze in aanmerking komen voor opname in het
onderzoek, worden patiënten geïncludeerd na geïnformeerde toestemming en 1:1
gerandomiseerd naar PEA of BPA bij het eerste patiëntenbezoek na de
MDT-conferentie. Als op PAH gerichte therapie wordt ingesteld of gewijzigd na
MDT, dient dit te gebeuren tijdens een inloopperiode van maximaal 3 maanden
vóór randomisatie. De inloopperiode maakt optitratie van de medische
behandeling mogelijk en een stabilisatie van de medische behandeling gedurende
minimaal één maand nadat de doeldosis is bereikt. In de uitgangssituatie zal
katheterisatie van het rechter hart vóór MDT worden uitgevoerd, maar er moet
een aanvullende RHC in de uitgangssituatie worden uitgevoerd als er
veranderingen in de op PAH gerichte medische therapie zijn ingesteld na de
screening-RHC of als >3 maanden vanaf de screening van RHC tot PEA/BPA. PEA of
BPA zal binnen 6 maanden na randomisatie worden voltooid. Het vervolgbezoek met
katheterisatie van het rechterhart zal worden voltooid 4 maanden na PEA of de
laatste BPA-sessie, om het primaire eindpunt te beoordelen, en 12 maanden na
PEA of de laatste BPA-sessie. (Figuur 1)

Er mogen geen veranderingen in medische PAH-therapieën worden doorgevoerd tot
na de vervolgevaluatie, tenzij de behandelende arts het onveilig vindt om
binnen deze periode geen medische PAH-therapieën in te stellen, de dosis ervan
te verhogen of deze te beëindigen.

Voor dit klinische onderzoek is geen biobank of verzameling/bewaring van
lichaamsmateriaal gepland.

Patiënten die naar BPA zijn gerandomiseerd, zullen de procedures binnen 6 maanden na randomisatie en optionele inloopfase ondergaan en hebben deze afgerond. Pre-planning van doellaesies zal worden gedaan door middel van pulmonaal CT-angiogram en conventionele pulmonale angiografie. Bij lokale anesthesie wordt een geleidekatheter via een femorale veneuze toegang naar de longcirculatie gebracht en worden de laesies gepasseerd met standaard percutane coronaire interventiedraden (PCI). Een ballon ter grootte van de diameter van het doelvat (meestal 2-6 mm) wordt over de PCI-draad voortbewogen en opgeblazen met een druk van 4-12 atm om de stroming in het beoogde vat te herstellen. Bij elke sessie zullen meerdere bloedvaten worden behandeld, maar vanwege het grote aantal laesies, de stralingsdosis, de hoeveelheid contrast en het risico op reperfusie-oedeem kunnen niet alle laesies in één sessie worden behandeld en zijn meerdere sessies (doorgaans 4-8) nodig om de patiënt te behandelen (9) Na de procedure wordt de patiënt behandeld en ontslagen volgens de lokale richtlijnen. Het specifieke pre-planningprotocol, de keuze van draden en ballonnen, het aantal behandelde vaten per sessie en de beslissing dat er geen verdere BPA-sessies nodig zijn, is ter beoordeling van de behandelend arts. Voor BPA wordt standaardapparatuur voor percutane interventies gebruikt. BPA wordt uitgevoerd als standaard en op richtlijnen gebaseerde behandeling voor CTEPH op onderzoekslocaties en de keuze van het specifieke benodigdheden voor de procedure is ter beoordeling van de onderzoekslocatie. Alle centra zijn deskundige BPA-centra met ervaren operateurs en BPA-teams. BPA-operateurs moeten goed zijn opgeleid volgens de lokale richtlijnen. Voor details over BPA en medische dilatatieballonapparaten die in dit onderzoek zijn gebruikt met betrekking tot technische documentatie, traceerbaarheid van functionele kenmerken en materialen, zie de onderzoekersbrochure en de respectievelijke gebruiksinstructies die voor het GO-CTEPH-onderzoek zijn ingediend. De fabrikanten zijn op de hoogte van het gebruik van deze apparaten in de routinepraktijk voor CTEPH-indicatie. Procedurele handelingen voor BPA zullen de routinematige praktijk volgen en zullen niet afwijken van de routinematige klinische praktijk. Traceerbaarheid van de apparaten zal beschikbaar zijn via het CRF.

studiegerelateerd risico: Een extra rechterhartkatheterisatie als er medicatie
verandering is geweest voor de behandeling van PAH na de
rechterhartkatheterisatie die gedaan is tijdens de screening of als de
screening >3 maanden is na RHC tot aan de PEA/PEA.

niet-gezondheidsgerelateerd risico: vragenlijst over levenskwaliteit, vaker en
langer bezoek aan het ziekenhuis, wat hinderlijk kan zijn

risico in verband met de routinepraktijk:
We weten dat PEA een effectieve behandeling is met een uitstekend resultaat op
lange termijn voor patiënten met proximale CTEPH. Echter, in de subpopulatie
van CTEPH patiënten met meer distale CTEPH, waar beide procedures PEA en BPA
kunnen worden overwogen. PEA is een complexe chirurgische ingreep en is niet
zonder risico's. BPA is een procedure waarvan observationele gegevens
suggereren dat deze even effectief is als PEA wat betreft de vermindering van
de pulmonale vasculaire weerstand op korte en middellange termijn, en met een
lager periproceduraal risico voor de patiënt, maar een gerandomiseerde trial
ontbreekt. Een patiënt die aan de proef deelneemt, zal willekeurig worden
behandeld met ofwel PEA als standaardbehandeling, ofwel met BPA, waarvan de
voorlopige gegevens erop wijzen dat het even goed is, maar met een lager
interventierisico dan PEA.
Complicaties van BPA en PEA worden beperkt door vast te houden aan de
routinepraktijk en de standaardbehandeling voor deze beide behandelingen bij
CTEPH-patiënten. De voornaamste complicaties bij BPA zijn longvasculair letsel,
vaatletsel/ruptuur, bloedingen, longoedeem en hemorragische plueral effusie,
risico's die grotendeels te wijten zijn aan procedurefouten. De
interventiecardiologen en het ondersteunend personeel op alle deelnemende
locaties zijn ervaren in het uitvoeren van zowel de BPA- als de PEA-procedure
overeenkomstig de huidige richtlijnen en zijn goed opgeleid om eventuele
procedurele risico's te beheersen en te beperken. Rigoureus toezicht op de
studie zal ervoor zorgen dat alle locaties zich houden aan het studieprotocol
en de rapportage-eisen in het geval van protocolafwijkingen, ongewenste
voorvallen, defecten aan de apparatuur of gebruiksfouten. De patiënten zullen
worden gedekt door de ziektekostenverzekeringen in de verschillende landen.