Onderzoek naar de geschiktheid van de testmethode NeuroKit in het meten van geneesmiddeleneffecten

De functie van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij mensen kan worden beoordeeld in groepen van neurofysiologische, neuro-endocriene en neuropsychologische effecten. Geneesmiddelen die op het CZS inwerken, beïnvloeden doorgaans meer dan één van deze groepen en beïnvloeden verschillende functionele domeinen binnen elke groep. Dit biedt talloze mogelijkheden om door geneesmiddelen veroorzaakte veranderingen in de CZS-activiteit te meten. Over het algemeen worden verschillende complementaire tests toegepast in vroeg CZS-geneesmiddelenonderzoek, met als doel alle relevante CZS-functionele domeinen te bestrijken die kunnen reageren op geneesmiddeleneffecten zoals sedatie, stimulatie of bewustzijn.

CHDR heeft een CZS-testbatterij ontwikkeld genaamd NeuroCart, bestaande uit gevalideerde neurofysiologische en neuropsychologische beoordelingen om de effecten van PD-geneesmiddelen te kwantificeren. De meest gevoelige beoordelingen omvatten (onder andere) saccadische oogbewegingen als maat voor opwinding, adaptieve tracking van visuomotorische coördinatie en aanhoudende aandacht, vingertikken van visuomotorische coördinatie, soepele volgbewegingen van de ogen en lichaamsbeweging van motorische coördinatie, visuele analoge schalen (VAS) voor subjectieve geneesmiddeleneffecten en N-Back voor werkgeheugen. Daarnaast kunnen er nog verschillende andere tests worden opgenomen, afhankelijk van de onderzoeksvraag en de studiebehandeling.

In eerdere CHDR-studies is aangetoond dat NeuroCart gevoelig is voor de acute effecten van het sedatieve lorazepam, het stimulerende middel modafinil en het dissociatieve S-ketamine, met significante dosis- en concentratieafhankelijke effecten op meerdere NeuroCart-eindpunten. Als zodanig is NeuroCart een nuttig niet-invasief hulpmiddel om het acute PD-profiel van verschillende actieve CZS-verbindingen met verschillende werkingsmechanismen te karakteriseren en deze te relateren aan het respectieve PK-profiel. Eén beperking van de NeuroCart is echter dat de huidige opstelling beperkt is tot de uitvoering van de studie bij CHDR en specifieke studieruimtes.

NeuroKit is door CHDR ontwikkeld als een draagbare en schaalbare versie van NeuroCart. Het omvat een subset van acht NeuroCart-tests, namelijk saccadische oogbewegingen, vloeiende volgbewegingen van de ogen, adaptieve tracking, body sway, N-Back, vingertikken, VAS Bond & Lader en VAS Bowdle. Om de draagbaarheid te vergemakkelijken, is de hardware-opstelling van NeuroKit aangepast, met respectievelijk een virtual reality-bril en een touchscreen-tablet die het computerscherm en toetsenbord van NeuroCart vervangen, en een accelerometer die de potentiometer vervangt bij de implementatie van body sway. De evaluatie van de technische prestaties van individuele NeuroKit-metingen in vergelijking met NeuroCart is afgerond door CHDR, en voorlopige analyses lieten positieve resultaten zien die de volgende stap in het validatieproces rechtvaardigen. Het blijft echter onzeker of en in welke mate de geïmplementeerde wijzigingen de prestaties van NeuroKit in vergelijking met NeuroCart kunnen beïnvloeden.

Primaire doelstellingen:

Kwantificeer de PD-effecten van CZS-actieve verbindingen met verschillende werkingsmechanismen (lorazepam, modafinil en S-ketamine) met NeuroKit en NeuroCart bij gezonde mannelijke en vrouwelijke deelnemers.

Beoordeel de verhouding van PD-effecten tussen NeuroKit en NeuroCart voor CZS-actieve verbindingen met verschillende werkingsmechanismen (lorazepam, modafinil en S-ketamine) bij gezonde mannelijke en vrouwelijke deelnemers.

Secundaire doelstellingen:

Kwantificeer de farmacokinetische profielen van lorazepam, modafinil en S-ketamine tijdens PD-metingen op NeuroKit en NeuroCart bij gezonde mannelijke en vrouwelijke deelnemers.

Evalueer de haalbaarheid van Virtual Reality (VR) om NeuroKit saccadische oogbewegingen, soepele volgoogbewegingen en adaptieve trackingbeoordeling uit te voeren onder invloed van een verbinding met dissociatieve effecten (S-ketamine) bij gezonde mannelijke en vrouwelijke deelnemers.

Dit is een enkelvoudig centrum, gerandomiseerd, dubbelblind, dubbel-dummy, placebogecontroleerd, vierweg cross-over farmacologisch validatieonderzoek om het vermogen van de nieuw ontwikkelde CNS-testbatterij NeuroKit te onderzoeken om de farmacodynamische effecten (PD) van CZS-penetrerende geneesmiddelen betrouwbaar te kwantificeren door PD-effecten van geneesmiddelen met duidelijk verschillende werkingsmechanismen te vergelijken met NeuroCart bij gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers.

Het onderzoek bestaat uit een medische screeningperiode (vanaf 42 dagen voorafgaand aan bezoek 1) om ervoor te zorgen dat proefpersonen voldoen aan de geschiktheidscriteria, inclusief een training over NeuroCart en NeuroKit in een periode tot 21 dagen vóór de eerste toediening van het geneesmiddel, gevolgd door vier gelegenheden van elk drie dagen in de kliniek, gescheiden door een uitwasperiode van 7 tot 10 dagen. Een laatste vervolgbezoek vindt plaats 7-10 dagen na de laatste dosis, wat resulteert in een totale onderzoeksduur van 82-94 dagen voor elk onderwerp. Met dit onderzoeksontwerp kunnen we de PD van beide CZS-testbatterijen adequaat beoordelen.

Drie onderzoeksmedicijnen of placebo worden aan de proefpersonen toegediend. S-ketamine 0,475 mg/kg gedurende 75 min + 0,275 mg/kg gedurende 75 min IV, modafinil 200 mg PO en lorazepam 2 mg PO worden bereid met bijpassende placeboformuleringen, inclusief capsules en een NaCl 0,9% oplossing. Voor modafinil worden twee tabletten van 100 mg ingekapseld voor blindering, wat resulteert in twee toegediende capsules voor de totale dosis van 200 mg. Voor lorazepam worden twee tabletten van 1 mg ingekapseld voor blindering, wat resulteert in twee toegediende capsules voor de totale dosis van 2 mg. De toediening vindt plaats op een double-dummy manier, dus proefpersonen ontvangen elke keer vier capsules PO en één IV toediening. IV S-ketamine of placebo wordt gedurende 150 minuten toegediend met twee verschillende infusiesnelheden. Onderwerpen spoelen en slikken alle oraal toegediende capsules door met in totaal 240 ml water.

Bijpassende placebo bestaat uit een zoutoplossing of een ingekapselde placebocapsule. De dosering van S-ketamine wordt individueel bereid op basis van het gewicht van het onderwerp bij de screening. Voorafgaand aan elke dosering wordt het onderwerp opnieuw gewogen. Als de verandering in gewicht 15% of meer is ten opzichte van het gewicht bij de screening, moet de dosis worden aangepast aan het nieuwe gewicht.

Secundaire eindpunten:

• Lorazepam, modafinil en S-ketamine concentratie in plasma
• Plasma PK eindpunten
• Aandeel volledig uitgevoerde VR metingen in %
• CADSS vragenlijst