Onderzoek naar afweer tegen kanker in CMMRD

CMMRD 

Constitutioneel Mismatch Repair Deficiency (CMMRD) wordt veroorzaakt door een mutatie op beide kopieën van een van de DNA mismatch repair (MMR) genen. Dragers van deze mutaties hebben grote kans om op kinderleeftijd verschillende tumoren te ontwikkelen. Patiënten die een eerste maligniteit overleven ontwikkelen vaak een tweede of zelfs derde kanker. Helaas kan intensieve screening van kinderen met CMMRD niet garanderen dat maligniteiten op tijd ontdekt worden. De MMR-mutaties hebben tot gevolg dat veranderde eiwitten ("neoantigenen") tot expressie komen in de tumoren. Deze neoantigenen komen alleen tot expressie op de tumorcellen en niet op gezonde cellen en kunnen door het afweersysteem herkend worden als lichaamsvreemd, waardoor een antitumore afweer respons kan optreden die de tumor opruimt. 

DC vaccinatie

Dendritische cellen (DCs) spelen een centrale rol in het afweersysteem. Tijdens een infectie worden DCs geactiveerd, waarna ze in de lymfeklieren specifieke killer T cellen stimuleren. Bij DC vaccinatie wordt gebruikt gemaakt van deze eigenschap van DCs: patiënten worden geïnjecteerd met DCs beladen met tumor eiwitten, met als doel tumor-specifieke killer T cellen te activeren, die de tumorcellen zullen vernietigen. In experimentele klinische studies heeft deze aanpak geleid tot effectieve anti-tumor afweerreacties en verhoogde overleving in patiënten met melanoom. In gezonde dragers van het Lynch syndroom, die een enkele mutatie in het DNA mismatch repair systeem hebben, heeft DC vaccinatie geleid tot inductie van T cellen tegen neoantigenen, zonder ernstige bijwerkingen.

DC vaccinatie van CMMRD

Voor het ontwikkelen van een preventieve behandeling van kinderen met CMMRD, waarbij we door het opwekken van een afweerreactie tegen neoantigenen het ontstaan van nieuwe tumoren willen voorkomen, is meer kennis nodig van het aanwezigheid van neoantigenen en afweerreacties in tumoren van CMMRD patiënten. In een pilot studie (METC Oost-Nederland dossier no. 2020-6330) hebben we een inventarisatie gemaakt van neoantigenen in 42 tumoren van 17 patiënten met CMMRD, om mogelijke targets te indentificeren/selecteren die als antigenen gebruikt kunnen worden in DC vaccinatie studies. Daarnaast hebben we in pilot studie NL73648.091.20 (dossier no. 2020-6355) bloed en serum monsters verzamels van 10 CMMRD patiënten om de aanwezigheid en specificiteit van afweerreacties tegen neoantigenen in CMMRD patiënten te onderzoeken. In deze follow-up studie willen we het aantal patiënten uitbreiden door nieuw-gediagnosticeerde CMMRD patiënten te includeren in Nederland en in Europa via het Europese Consortium Care for CMMRD (C4CMMRD). De resultaten zullen in een vervolgstudie direct vertaald worden in de ontwikkeling van een preventief DC vaccin voor kinderen met CMMRD. 

Door middel van deze exploratieve studie willen we antwoord krijgen op de volgende vragen: 

• Welke neoantigenen en mogelijke targets voor immuuntherapie komen tot expressie in tumoren en premaligne laesies van CMMRD patiënten?
• Hebben CMMRD patiënten van nature al afweerreacties tegen neoantigenen?

Deze studie is een multi-center onderzoek met één studie-arm.

Niet van toepassing

Er zijn geen risico's verbonden aan deelname aan het onderzoek anders dan die van regulatiere bloedafname. De belasting voor de proefpersonen is minimaal omdat de bloedafname plaatsvindt tijdens reguliere bloedafname. De resultaten van dit onderzoek geven inzicht in de mogelijkheid om immunologische responsen te induceren in CMMRD. De verworven kennis als direct vertaald worden in een klinische studie met DCs beladen met de geïdentificeerde neoantigenen.