Fase I dosisescalatiestudie met combinatiebehandeling van sorafenib en interleukine-2 (IL-2) voor patienten met heldercellig niercelcarcinoom

Jaarlijks wordt in NL bij 1500 patiënten de diagnose niercelcarcinoom gesteld,
waarvan het merendeel het heldercellige subtype heeft. Bij ± 1/3 is de ziekte
bij diagnose al gemetastaseerd en bij nog eens 1/3 gebeurt dat in de jaren na
verwijdering van de aangedane nier. Voor deze patiënten bestaat de behandeling
uit systemische therapie.
Tot recent was immunotherapie bestaande uit cytokinen interferon-a of
interleukine-2 voor deze patiënten de enige behandelingsoptie. Alleen patiënten
met een heldercellig niercelcarcinoom hadden soms baat bij deze therapie i.t.t.
patiënten met papillaire of chromofobe nierceltumoren. Derhalve waren IFN-a en
IL-2 de enige standaardbehandelingen voor patiënten met gemetastaseerd
heldercellig niercelcarcinoom. Slechts weinigen hadden hieronder een duurzame
complete respons.
Recent zijn er een aantal nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld die aangrijpen op
het tyrosine kimase domein van de groeifactor receptor VEGF-R, waardoor
signalen naar de kern worden geremd. Een van deze geneesmiddelen is sorafenib
dat recent werd getest bij patiënten met een gemetastaseerd heldercellig
niercelcarcinoom. In een gerandomiseerd, placebo gecontroleerd onderzoek bij
patiënten met cytokine-refractaire ziekte leidde behandeling met sorafenib tot
een significante verbetering van zowel de progressievrije als de totale
overleving met slechts milde toxiciteit.
Op mechanistische gronden lijkt het combineren van sorafenib en interleukine-2
een goede keuze en is er kans op synergistische werking bij patiënten met
gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom. Omdat deze combinatie nooit
eerder is getest in patiënten is deze fase I studie nodig om eventuele
onverwachte toxiciteit in kaart te brengen.

Het primaire doel van de studie:
Het vaststellen van de maximaal tolereerbare dosis subcutaan interleukine-2 dat
aan patientenmet een gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom, die met
standaard dosis sorafenib worden behandeld, kan worden toegediend.

Secundaire doelen van deze studie:
Onderzoek naar effecten van IL-2 op de farmacokinetiek van sorafenib.
Het evalueren van de respons van deze behandeling op de ziekte volgens RECIST
en het vaststellen van de tijd-tot-progressie.
Het onderzoeken van immunologische effecten van deze behandeling.

Het betreft hier een fase I onderzoek met dosisescalatie van subcutaan IL-2

Na een run-in periode van 4 weken waarbij patienten worden behandeld met sorafenib in een vaste dosering van 2 x dd 400 mg, zal in een dosisescalatie IL-2 worden toegevoegd. Per dosiscohort zullen 3-6 patienten worden geincludeerd. De IL-2 behandeling is gebaseerd op het Sleijfer-schema en bestaat voor het laagste dosis cohort uit week1: 5 dagen: 9MU IL-2, week 2-6: dag 1-2: 4,5 MU IL-2, dag 3-5: 9 MU IL-2. Indien geen DLT wordt waargenomen zal het volgende en hoogste dosis cohort bestaan uit: week 1: 5 dagen: 18 MU IL-2, week 2-6: dag 1-2: 9 MU IL-2, dag 3-5: 18 MU IL-2. Indien in het eerste dosiscohort DLT wordt waargenomen, zal het volgende dosiscohort bestaan uit: week 1: 5 dagen 4,5 MU IL-2, week 2-6: dag 1-2: 2,25 MU Il-2, dag 3-5: 4,5 MU IL-2. Het dosisniveau van de MTD (of het hoogste dosisniveau indien de MTD niet wordt bereikt) zal worden uitgebreid met nog eens 10-12 patienten

Voor patienten met een gemetastaseerd niercelcarcinoom bestaat er geen
curatieve behandeling behoudens hoge dosis bolus IL-2 bij 7-8% van de patienten
die hiermee worden behandeld. Ook de nieuwe orale drugs met
anti-angiogenetische werking, die specifiek zijn voor een aantal receptor
tyrosine kinase eiwitten, zoals VEGF-R en PDGF-R, leiden niet tot een verhoogde
kans op curatie. Derhalve is er onderzoek nodig naar meer effectieve
behandelingen en de combinatie van sorafenib en IL-2 is een voorbeeld van een
potentieel effectievere therapie dan de middelen afzonderlijk. Omdat deze
combinatie nooit eerder in patienten is getest, maar beide middelen wel voor
deze aandoening zijn geregistreerd is een fase I studie om de toxiciteit van de
behandeling te bepalen. De kans op ernstige toxiciteit is niet goed
voorspelbaar, vandaar dat een dosisescalatie onderzoek wordt voorgesteld. De
hiermee gepaard gaan de onderzoeken (anamnese, lichamelijk onderzoek, bloed en
radiologisch onderzoek) en de extra bloedafnames voor nader onderzoek zijn voor
de patienten geen zware belasting.