Is behandeling met octreotide zinvol bij paragangliomen in de hoofd-hals regio?

Paragangliomen/glomustumoren van het hoofdhalsgebied groeien gewoonlijk
langzaam. Om deze reden en vanwege het feit dat ze in de buurt van vitale
structuren liggen (grote vaten, zenuwen) en operatieve verwijdering gepaard
gaat met aanzienlijke morbiditeit en soms ook mortaliteit wordt vaak middels
MRI-scanning de groeipotentie vervolgd ("wait and scan beleid"), en pas bij
snelle groei (>/ 20%/jaar), lokaal agressief gedrag of locale complicaties
geopereerd. Behandeling met medicamenten die zouden kunnen zorgen voor
verkleining van de glomustumor, evt. voorafgaand aan de operatie, zijn dan ook
sterk gewenst. Hoofd-hals-paragangliomen maken soms catecholamines. Tot op
heden is de klinische betekenis hiervan onduidelijk.
Hoofd-hals-paragangliomen, die somatostatine receptor 2 tot expressie brengen,
zijn vaak goed in beeld te brengen met somatostatine receptor scintigrafie, die
in ~94% van de gevallen positief is. Vaak wordt deze beeldvorming dan ook
gebruikt om de multicentriciteit in beeld te brengen.
Somatostatine analoga, die binden aan somatostatine receptoren, worden
al enige tijd gebruikt bij de behandeling van neuro-endocriene tumoren. Zowel
in vitro, als in vivo zijn antiproliferatieve effecten beschreven van
somatostatine analoga. Deze effecten zijn zowel van cytostatische als
cytotoxische aard. Cytostatische effecten verlopen met name via 4 van de 5
somatostatine receptoren (sst 1,2,4,5), cytotoxische effecten via sst3. Als
gevolg van deze effecten kunnen deze middelen zowel het tumorvolume als
eventueel bijkomende hormoonproduktie verminderen bij patienten met
GH-secernerende hypofyse tumoren en andere neuroendocriene tumoren zoals
carcinoiden en gastrinomen.
Doel van de huidige studie is om de effectiviteit van langwerkend
somatostatine (OCT-LAR) te onderzoeken op tumorvolume en evt. bijkomstige
catecholamine produktie van hoofd-hals-paragangliomen.

Evaluatie van de effecten van octreotide LAR bij hoofd-hals-paragangliomenop:
1. tumorvolume
2. catecholamine produktie
3. klinische en biochemische parameters

Er zullen 30 patienten onderzocht worden met somatostatinescan positieve
hoofd-hals-paragangliomen, die snel groeien (>/ 20%/jaar) en/of
hersenzenuwuitval geven en/of catecholamines produceren. Patienten zullen
onderzocht worden voordat ze starten met OCT-LAR behandeling en na 12 maanden
behandeling met OCT-LAR. De patienten met catecholamine produktie door de
glomustumor(en) zullen 1 en 2 weken voor het starten met OCT-LAR een
intraveneuze octreotide test of een fysiologisch zout test ondergaan (random de
helft van de patienten van de patienten eerst octreotide 50 microgram iv,
waarna met een wash-out periode van 1 week eenzelfde volume fysiologisch zout
iv, de andere vice versa.

Verantwoording design en controlegroep:
Er is gekozen voor een prospectieve interventie studie. Iedere patient is
zijn/haar eigen controle. De studie is niet placebo-gecontroleerd, niet
geblindeerd, daar gezien te verwachten (over het algemeen geringe) bijwerkingen
meteen voor patient en onderzoeker duidelijk zal zijn wie wat gekregen heeft,
en de uitkomstparameters objectief zijn vast te stellen.

Behandeling met langwerkend somatostatine (Sandostatine LAR) d.m.v. een maandelijkse intramusculaire injectie in een dosering van 30mg gedurende 1 jaar.

In het kader van het onderzoek vinden de volgende onderzoekingen plaats aan het
begin van de studie en 6 en 12 maanden na het starten van de behandeling met
octreotide LAR (zie ook het bijgevoegde schema):
-vastleggen van glomusgerelateerde klachten, bloeddruk en pols
-bloedonderzoek. Er wordt ~300 cc bloed afgenomen gedurende de gehele studie
-urineonderzoek: patienten worden gevraagd gedurende 2 dagen urine te sparen,
5x2 dagen als er geen hormoonproducerende glomustumor is, 9x2 dagen als er wel
een hormoonproducerende glomustumor is
-er wordt voor aanvang van de studie en aan het eind van de studie een echo van
de buik gemaakt: als er aanwijzingen zijn voor galstenen bij de eerste echo kan
de patient niet deelnemen aan het onderzoek
-als er nog geen octreotidescan gemaakt is, wordt deze alsnog voorafgaand aan
de studie gemaakt
-er wordt voorafgaand aan de studie en na 12 maanden een MRI van de hals
gemaakt en een 24 uurs bloeddrukregistratie verricht
-bij een hormoonproducerende glomustumor(en) heeft, zal op 1 en 2 weken voor
het starten van octreotide LAR een test gedaan worden, waarbij de ene keer
kortwerkend octreotide en de andere keer (er zit dan een week tussen de twee
testen) fysiologisch zout via een infuusnaald ingespoten krijgt, waarna
gedurende 2 uur op meerdere tijdstippen uit hetzelfde infuusnaaldje bloed wordt
afgenomen om te kijken naar het effect op de hormoonproduktie. Tevens zal de 2
dagen voorafgaand aan de test en de 2 dagen vanaf de test urine gespaard worden
voor de bepaling van deze hormonen.
Octreotide heeft als mogelijke bijwerkingen: pijn, roodheid en zwelling op de
injectie plaats, verder voornamelijk gastrointestinale klachten zoals anorexie,
misselijkheid, flatulentie, buikkrampen en diarree. Hiernaast kan het bestaand
galweglijden verergeren en verhoogt het het risico op galsteenlijden, met name
bij langer durend gebruik, en kan het glucose intolerantie veroorzaken. In
zeldzame gevallen kan het haaruitval, acute pancreatitis en acute hepatitis
veroorzaken.

Voor de patientenselectie wordt een octreotide-scintigram gebruikt, hetgeen een
onderzoek is dat routinematig wordt uitgevoerd in het kader van de
patiëntenzorg om lokalisatie, multipliciteit en uitbreiding vast te stellen van
de paragangliomen. In het kader van dit onderzoek wordt dan ook, indien
beschikbaar, gebruik gemaakt van reeds routinematig vervaardigde onderzoeken om
onnodige stralenbelasting voor de patiënten te voorkomen.