Transporterafwijkingen; een studie naar nieuwe mechanismen van schildklierhormoonresistentie met dramatische gevolgen.

Schildklierhormoon is belangrijk voor de ontwikkeling van de hersenen, zoals
blijkt uit de ernstige afwijkingen bij onbehandelde foetale en neonatale
hypothyreoïdie. In de hersenen zijn primair neuronen de cellen waar T3 zijn
werking uitoefent. T3 wordt verkregen door deïodering middels type 2 dejodase
(D2) van de buitenste ring van het prohormoon T4. Dit gebeurt in de
aangrenzende astrocyten.
Zoals in alle T3-gevoelige cellen begint de werking van T3 door te binden met
de kernreceptoren geassocieerd met T3 response elements in het promotorgebied.
Dit resulteert in een veranderde transcriptie van deze genen. Om de werking van
T3 ongedaan te maken, komt in neuronen type 3 dejodase (D3) tot expressie. Dit
katalyseert de inactivatie van T3 tot T2 d.m.v. de dejodering van de buitenste
ring. Een gezonde ontwikkeling van de hersenen vereist een gecoördineerde
spatiotemporele expressie van de dejodases in de verschillende celtypen.
Transport van schildklierhormoon over de celwand wordt mogelijk gemaakt door
transporters. De afgelopen jaren zijn verschillende
schildklierhormoontransporters geïdentificeerd, zoals organic anion
transporters (NTCP, OATPs), LAT and FAT. Echter, de meeste tonen een lage
activiteit en specificiteit voor schildklierhormoon. Een duidelijke
uitzondering is OATP1C1 die een sterke voorkeur heeft voor T4 en in de hersenen
tot expressie komt.
Recent heeft ons laboratorium de monocarboxylaat transporter 8 (MCT8)
geïdentificeerd als een actieve en specifieke schildklierhormoontransporter. De
functie van dit gen, dat reeds in 1994 werd gekloneerd, is nu duidelijk
gemaakt. Het is gelokaliseerd op het X chromosoom (Xq13.2) en bestaat uit 6
exonen.
Van alle MCTs vertoont MCT10 de meeste overeenkomst met MCT8. Studies hebben
aangetoond dat MCT10 plasmamebraantransport van alleen aromatische aminozuren
faciliteert. Echter, ons laboratorium heeft getoond dat er een snel
schildklierhormoontransport is in cellen die getransfecteerd worden met MCT10,
en voor T3 zelfs een grotere opname bestaat dan bij MCT8. MCT10 heeft een
grotere spreiding in de weefsels dan MCT8, m.n. vertoont deze een hoge
expressie in de placenta. Dit is erg belangrijk wanneer men bedenkt dat de
foetus in de eerste helft van de zwangerschap wat betreft schildklierhormoon
afhankelijk is van de moeder. Het is aannemelijk dat MCT10 een belangrijke rol
speelt in de maternale-foetale transfer.
Ons laboratorium heeft recent 8 jongens onderzocht die leden aan ernstige
psychomotore retardatie met o.a. hypotonie van de romp in combinatie met sterk
verhoogde serum T3 waarden. In alle patiënten zijn er mutaties aangetoond in
het MCT8-gen (3 deleties en 5 puntmutaties). Deze mutaties zijn fnuikend voor
de functie van MCT8. Transfectie van cellen met dit gemuteerde MCT8 liet een
complete inactivatie van schildklierhormoontransport zien. Er zijn nog 9 andere
mutaties vastgesteld in verschillende families, waar de mannen een
overeenkomstig fenotype hadden. Deze afwijking staat ook bekend als het
Allan-Herndon-Dudley syndroom.
De neurologische afwijkingen die veroorzaakt worden door mutaties in het
MCT8-gen zijn zeker zo dramatisch als die veroorzaakt worden door jodiumtekort
(kretinisme) of onbehandelde congenitale hypothyreoïdie. Een hypothese is dat
ook andere verstoringen van de lokale bioregulatie van schildklierhormoon in
het centrale zenuwstelsel de ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel
negatief zullen beïnvloeden. Deze verstoringen kunnen het gevolg zijn van
verminderde expressie van de andere transporters MCT10 en OATP1C1 of de
dejodases D2 of D3. Totnutoe zijn er in deze genen geen mutaties bekend. De
studies in de jongens met MCT8-mutaties laten zien dat deze niet opgemerkt
worden in de TSH-screening voor congenitaal hypothyreoïdisme, hoewel in het
bijzonder T3 en rT3 al sterk afwijkend kunnen zijn.

Ons project focust op de functie van deze transporters en dejodases in de
dysregulatie van T3 waarden in patiënten met psychomotore retardatie en
afwijkende serum schildklierhormoonspiegels.
De belangrijkste onderwerpen die bestudeerd zullen worden zijn:
1. Het bepalen van de mogelijke rol van schildkliergerelateerde kandidaatgenen
(in ieder geval de schildklierhormoontransporters MCT8, MCT10 en OATP1C1 en de
dejodases D2 en D3) in het ontstaan van psychomotore retardatie.
2. Het bepalen van de functionele gevolgen van de mutaties voor de activiteiten
van transporters en/of dejodases, en dus voor de regulatie voor de
bioactiviteit van schildklierhormoon.

Wanneer meerdere familieleden een combinatie hebben van mentale retardatie en
afwijkende schildklierhormoonwaarden, zal door middel van linkage analysis met
chromosomale markers het gemuteerde gen getracht worden op te sporen.

Patiënten met onverklaarde psychomotore retardatie zullen onderzocht worden.
Eerst zullen serumwaarden van fT4, T3, rT3 en TSH bepaald worden. In patiënten
met afwijkende serumwaarden of afwijkende ratio's zullen de
schildkliergerelateerde kandidaatgenen geanalyseerd worden op mutaties.
Vervolgens zullen de gevolgen hiervan op opname, efflux, metabolisme en werking
van schildklierhormoon bestudeerd worden.

Er zal 1 bloedafname plaatsvinden d.m.v. een venapunctie. Deze bloedafname
vindt in principe plaats tijdens de - in deze populatie- gebruikelijke
jaarlijkse venapunctie. Een mogelijk gevolg van de venapunctie kan een (klein)
hematoom zijn.