Gerandomiseerd fase II/III onderzoek naar het effect van intensieve alkylerende chemotherapie met perifere bloedstamceltransplantatie als onderdeel van preoperatieve chemotherapie van borsttumoren die het vermogen tot homologe recombinatie missen.

Bijna alle patiëntes die overlijden aan borstkanker overlijden ten gevolge van
metastasen op afstand. Adjuvante chemotherapie, toegediend vóór of na de
chirurgie, heeft bewezen het risico op metastasering en overlijden te
verkleinen. Vier hoofdgroepen van chemotherapeutische middelen worden gebruikt
bij de behandeling van borstkanker: alkylerende middelen, anthracyclines,
antimetabolieten en taxanen. Het is momenteel niet mogelijk om voor een
individuele tumor te voorspellen welke van deze middelen of welke combinatie
ervan de meest optimale behandeling biedt.
Recente studies hebben de sterke suggestie gewekt dat veel erfelijke
borsttumoren en tot 30% van de sporadische tumoren mogelijk een defect hebben
in het DNA-reparatiemechanisme, de zogenaamde *homologe recombinatie*. Dit
DNA-reparatiemechanisme is noodzakelijk om DNA-adducten te herstellen, die zijn
ontstaan door blootstelling aan alkyerende middelen. Ten gevolge hiervan zijn
tumoren met het homologe recombinatie defect (HRD) hypergevoelig voor deze
middelen en dit fenomeen zou heel goed de activiteit van deze middelen kunnen
verklaren bij een deel van de borsttumoren. Als HRD wordt gevonden in een
tumor, zou dit de achilleshiel van deze tumor kunnen betekenen.

Dit onderzoek dient om te onderzoeken of borsttumoren met de karakteristieken
van HRD uiterst gevoelig zijn voor intensieve behandeling met alkylerende
middelen, zoals cyclofosfamide, thiotepa en carboplatin. Als dit het geval is,
wordt verwacht dat er na afloop van deze combinatie chemotherapie bij de
operatie veel vaker geen levende tumorcellen meer worden aangetroffen dan
wanneer een standaardbehandeling met cyclofosfamide en doxorubicine wordt
gegeven.
Het na de preoperatieve chemotherapie bereiken van een pathologisch complete
respons bij de operatie is een goede voorspeller van langdurige overleving
gebleken.

Dit is een gerandomiseerd fase II/II onderzoek. In aanmerking komende patiëntes
worden geregistreerd en gestageerd. Een MRI van de borst maakt deel uit van het
stageringsonderzoek. Alle patiëntes zullen 3 kuren doxorubicine en
cyclofosfamide ontvangen, die elke 2 weken worden toegediend met Filgrastim
ondersteuning (dose-dense AC=ddAC). Na deze inductiechemotherapie wordt de MRI
herhaald om te bepalen of er sprake is van een gunstige respons. Dit is
gedefinieerd als een afname van ten minste 25% van de grootste diameter van de
tumor, zoals bepaald door het gadolinium uitwasgebied. Bij patiëntes die een
dergelijke gunstige respons hebben, vindt randomisatie plaats tussen óf
behandeling met nog 3 kuren ddAC (de standaardarm), óf behandeling met 1 kuur
ddAC gevolgd door perifere stamcelmobilisatie en -oogst. Aansluitend krijgen
zij 2 kuren met intensieve alkylerende chemotherapie, waarbij elke kuur gevolgd
wordt door perifere stamceltransplantatie ter stimulering van het
beenmergherstel.
Na de chemotherapie zullen alle patiëntes lokale behandeling ondergaan
(chirurgie, in de meeste gevallen gevolgd door bestraling) en hormonale
behandeling indien aangewezen.
In het fase II deel van de studie zal de voorlopige informatie worden
verzameld, zoals het daadwerkelijke aantal patiëntes dat een tumor met bewezen
HRD heeft. Het fase III deel van de studie zal starten als het fase II deel
uitvoerbaar is en een redelijk percentage van de tumoren bewezen HRD heeft.
Indien dit percentage lager dan 30% is, zullen andere centra gevraagd worden in
dit onderzoek te participeren (hetgeen een amendement op het protocol
noodzakelijk maakt).

Alle patiëntes zullen 3 kuren doxorubicine en cyclofosfamide ontvangen, die elke 2 weken worden toegediend met Filgrastim ondersteuning (dose-dense AC=ddAC). Na deze inductiechemotherapie wordt de MRI herhaald om te bepalen of er sprake is van een gunstige respons. Bij patiëntes die een dergelijke gunstige respons hebben, vindt randomisatie plaats tussen óf behandeling met nog 3 kuren ddAC (de standaardarm), óf behandeling met 1 kuur ddAC gevolgd door perifere stamcelmobilisatie en -oogst. Aansluitend krijgen zij 2 kuren met intensieve alkylerende chemotherapie, waarbij elke kuur gevolgd wordt door perifere stamceltransplantatie ter stimulering van het beenmergherstel.

Patiëntes die de experimentele behandeling (met intensieve alkylerende
chemotherapie) ondergaan, ontvangen 2 niet-standaard kuren chemotherapie, die
duidelijk toxischer zijn dan de corresponderende 2 kuren chemotherapie in de
standaard behandelingsarm. Elk van deze kuren met intensieve alkylerende
chemotherapie neemt 3 weken herstel in beslag in plaats van 2 en maakt 2
nachten in het ziekenhuis noodzakelijk versus 0 bij de standaard
behandelingsarm. Bijwerkingen zoals misselijkheid en braken, moeheid,
beenmergdepressie en neutropene koorts komen vaker voor bij de experimentele
arm. Er bestaat een kleine kans op overlijden, maar deze is waarschijnlijk
aanzienlijk lager dan 1%.
Eerdere evaring met een soortgelijke combinatie met intensieve alkylerende
middelen (hoge dosis chemotherapie met CTC) heeft in de adjuvante setting een
significant overlevingsvoordeel voor patiënten met HER2-negatieve tumoren
aangetoond. Een recente meta-analyse van de Early Breast Cancer Trialists*
Collaborative Group heeft aangetoond dat hoge dosis chemotherapie in de
adjuvante behandeling van borstkanker is geassocieerd met een aanzienlijke
verkleining van het risico op recidief en overlijden. Het is daarom redelijk om
aan te nemen dat, ook als de centrale hypothese van de studie incorrect blijkt
te zijn, patiëntes in de experimentele arm een verhoogde kans op overleving
hebben.