Fase III, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch klinisch onderzoek naar Rebif New Formulation* (drie keer per week 44 µg en één keer per week 44 µg) bij proefpersonen met hoog risico op conversie naar multipele sclerose

De Rebif new formulation (RNF)is een HSA-free formulering.en een nieuwe
formulering welke nu onderzocht gaat worden met een frequetie van 3x per week
of 1x per week subcutane toediening. Deze formulatie werd goed getolereerd bij
een doserings gebruik van 44 mcg en de gemelde bijwerkingen waren zoals bekend
zijnde bij het veiligheidsprofel van het reeds geregistreerde Rebif.In de
afgelopen jaren zijn er diverse studies gedaan welke aantonen dat een
vroegtijdige behandeling van primair MS patiënten van voordeel kan zijn voor de
patiënten met name op het tijdsverloop tot ontwikkeling tot
progressie.Patienten die eén eerste klinisch incident suggestief voor MS zoals
een optisch zenuwontsteking, myelopathy of een hersenstam syndrome is een
geisoleerd syndrome in het centraal zenuwstelsel op een enkele plaats(klinisch
geisoleerd)hebben gehad voldoen nog niet aan de definitieve diagnose MS. Zij
zullen een periode doormaken tot de diagnose MS volgens de McDonald criteria
gesteld kan worden, tenzij er een betere parameter gevonden kan worden zoals
een nieuwe MRI lesie of een tweede aanval vanuit een andere locatie.Om de
periode tot de definitieve diagnose MS te onderzoeken en mogelijk te verlengen
is dit onderzoek ontwikkeld waarbij de twee RNF doseringen gebruikt gaan worden
ten opzichte van placebo.
Naast de procedures als beschreven in het hoofdgedeelte wordt aan alle
patiënten die aan onderzoek 27025 deelnemen en NIET lijden aan een
oogaandoening als glaucoom, hypoplasie van de nervus opticus, maculagat,
vitreomaculaire tractie, diabetes mellitus of andere aandoeningen van de nervus
opticus die geen verband houden met multipele sclerose, voorgesteld optische
coherentietomografie (OCT) te ondergaan en de gezichtsscherpte bij laag
contrast (Sloan-kaart) en de contrastgevoeligheid (Pelli-Robson-kaart) te laten
bepalen. Behalve proefpersonen met een van de voornoemde oogaandoeningen worden
ook proefpersonen die aan ernstige bijziendheid (meer dan 5 dioptrieën) lijden
van dit subonderzoek uitgesloten

De primaire doelstelling van de studie is het evalueren van het effect van
Rebif New Formulation 44 µg (drie keer en één keer per week) versus placebo op
de tijd tot conversie tot McDonald-MS bij patiënten met een eerste klinisch
demyelinisatie-incident met een hoog risico van conversie tot MS
Deze extra procedures vor de OCT sub studie hebben tot doel degeneratie van de
zenuwvezels (axonen) in het netvlies (retina) van het oog op te sporen, na de
eerste aanval die suggestief is voor multipele sclerose (MS) en met regelmatige
tussenpozen gedurende het onderzoek. Ze hebben ook tot doel het effect van
Rebif® New Formulation op zenuwdegeneratie in vergelijking met placebo te
onderzoeken en na te gaan of er verband bestaat tussen zenuwdegeneratie en
andere aan MS gerelateerde controles, zoals MRI-scans of de neurologische
controles die door de beoordelend arts worden uitgevoerd.

Deze studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde,
multicentrische, klinische trial waarin 2 doseringsregimes van Rebif (Rebif New
Formulation 44 µg drie keer per week en één keer per week) en placebo met
elkaar worden vergeleken bij een 1:1:1-randomisatie van proefpersonen met één
demyelinisatie-incident die een hoog risico lopen van conversie tot MS. Wanneer
bij de proefpersonen klinisch definitieve MS (KDMS) wordt vastgesteld, worden
ze gehertitreerd tot open-labelbehandeling met Rebif 44 µg drie keer per week.
De studiebehandeling duurt in totaal 24 maanden vanaf randomisatie, behalve bij
proefpersonen bij wie binnen die 24 maanden geen conversie tot klinisch
definitieve MS plaatsvindt; deze proefpersonen krijgen een aanvullende
open-label-behandeling aangeboden van 12 maanden Rebif 44 µg drie keer per
week.

Geneesmiddel in onderzoek: - Rebif New Formulation 44 μg sc drie keer per week. - Rebif New Formulation 44 μg sc één keer per week (+ placebo twee keer per week om adequate blindering te verzekeren). - Overeenkomend placebo sc drie keer per week. Alle patiënten worden aan het begin van de studie gedurende 4 weken getitreerd. Gedurende de eerste 2 weken worden afstandsklemmen voor de injectiespuiten verstrekt die ervoor zorgen dat de patiënt 20% van de totale dosis krijgt toegediend, in de daaropvolgende 2 weken worden afstandsklemmen verstrekt die ervoor zorgen dat de patiënt 50% van de dosis krijgt. Wanneer bij de proefpersoon klinisch definitieve MS wordt vastgesteld, wordt hij/zij gehertitreerd tot 44 µg drie keer per week. Patiënten die binnen de 24 maanden niet tot klinisch definitieve MS geconverteerd zijn, krijgen een optionele 12 maanden durende open-label vervolgbehandeling met RNF 44 µg drie keer per week aangeboden.

De duur van de studie is 24 maanden waarin totaal 11 bezoeken worden afgenomen
, daarna is er een optionele verlengde observatieperiode van 12 maanden waarbij
4 bezoeken worden afgenomen.Indien een patiënt gedurende de studie periode toch
een klinisch definitieve MS (KDMS) wordt vastgesteld, worden ze gehertitreerd
tot open-labelbehandeling met Rebif 44 µg drie keer per week.Het eerste bezoek,
screening bezoek zal 20=-3 uur in beslag nemen de daarop volgende bezoeken 2
uur.Tijdens de studie bezoeken zal er een MRI scan gemaakt worden.Tijdens het
screening bezoek is er een obtionele mogelijkheid voor de liquor afname (15 ml)
een cervix MRI,tijdens de behandel studie periode kan er een Optical Coherence
Tomography (OCT) in de daarvoor door de opdrachtgever geselecteerde centra
worden afgenomen.Tijdens bezoek dag 1, maand 6, 12, 18 en 24 worden er
bloedafnames gedaan ten behoeve van Immunologische biomarkers.Tijdens de studie
dag 1 en bezoek maand 24 of het bezoek wegens voortijdige beëindiging kunnen er
bloedafnames ten behoeve van farmacogenetische analyses gedaan worden hiervoor
is een separaat patiëntinformatie en toestemmingsformulier ontwikkeld.Om de
risico's zo laag mogerlijk te houden zullen de standaard procedures die voor de
gebruikte methodes gelden, zo schoon en zo steriel mogelijk worden
uitgevoerd.Het wordt aanbevolen om de patient na 10 dagen na studie dag 1
telefonisch te benaderen met betrekking tot de inname van de studie medicatie.
Tevens wordt aanbevolen om profilaxe therarpie te geven tegen griep achtige
verschijnselen in de vorm van ibuproffen en/of paracetamol.
De patiënten wordt een hulpmiddel de Rebiject® aangeboden ten behoeve voor het
zichzelf subcutaan injecteren.De patiënten krijgen de zelf injectie informatie
van de research verpleegkundige en er zal een begeleiding worden aangeboden om
de zelf injectie procedure ook in de thuis situatie te kunnen doen.Mogelijke
bijwerkingen van Rebif zoals beschreven op pagina 15 van het protocol.( meest
gemeld) Griepachtige symptomen, vermoeidheid en huidreacties op de injectie
plaats( ook gemeld) afname witte bloedcellen, maar ook rode bloedcelafname is
mogelijk, evenals het verminderen van bloedplaatjes. Veranderingen in
leverenzymen Transaminase is gemeld. (verhoging van de waarde), in zeldzame
gevallen leverffunctiestoornissen, waaronder geelzucht en in twee gemelde
gevallen was levertransplantatie noodzakelijk. De meeste bijwerkingen zijn van
voorbijgaande aard.Rebif kan het fubnctioneren van de schildklier beïnvloeden
of depressiviteit veroorzaken. ook zijn meldingen gemaakt van miskramen onder
het gebruik van Rebif. ten slotte kan Rebif net als andere medicijnen een
allergische reactie geven.
Mogelijke bijwerkingen van het onjuist gebruik van de Rebiject® in de vorm van
een bloeduitstorting
Mogelijke bijwerkingen door bloedafnames zoals plaatselijke pijn,
bloeduitstortingen en zwelling veroorzaken, alsmede een licht gevoel in het
hoofd, duizeligheid en in zeldzame gevallen flauwvallen en/of een plaatselijke
infectie. Mogelijke bijwerkingen na de liquor afname incidenteel kan er
hoofdpijn na de test optreden Deze verdwijnt meestal na een paar uur
Mogelijke bijwerkingen na afname van de MRI scan, tijdens de MRI scan wordt
Gadolinium toegediend dit kan aanleiding geven tot hoofdpijn, ongemak op de
injectieplaats, misselijkheid, braken, duizeligheid, huiduitslag en een
verdoofd of tintelend gevoel in uw handen of voeten. Er wordt aan de patienten
gevraagd om kenbaar te maken indien zij allergies zijn voor Gadolinium.Indien
de patient een aandoening aan de nieren heeft, kan de contrast vloeistof die
gebruikt wordt voor het maken van de MRI scan een mogelijke slechte
verdraagbaarheid en de volgende symptomen geven; zwelling en gespannenheid van
de huid; moeilijker strekken van de gewrichten van armen en benen, handen en
voeten, zwakheid, roodheid en donker verkleuring van de huid; brandend en
jeukend gevoel van de huid; en diep gelegen botpijn in heupen en ribben.
Geleidelijke verbetering van deze effecten kunnen ontstaan als de nierfunctie
verbeterd, maar algehele verbetering is nog niet gerapporteerd. Daarom, is het
van groot belang dat de patient de behandelend arts informeerd over de nier
aandoening, zowel als de ernst van de aandoening, de patient zou daardoor
mogelijk niet deel kunnen nemen aan deze studie
Vrouwlijke deelnemers wordt gevraagd om een hoogwaardig effectief anticonceptie
methode te gebruiken Een hoogwaardig effectief anticonceptie methode wordt
gedefinieerd als die welke resulteerd in een lage falings ratio ( m.a.w. minder
dan 1% per jaar of 1 in elke 100 jaar) bij consequest en correct gebruik zoals
bij implantaten, injecterbare, gecombineerde orale contraceptiva, sommige
spiraaltjes, sexuele onthouding of vasectomie van de partner
De volgende aanvullende tests ten behoeve van de oCT studie zullen aan de
deelnemers gevraagd worden
Optische coherentietomografie (OCT) is een relatief nieuwe, niet-invasieve test
waarmee de dikte van de zenuwvezels in het netvlies aan het begin van de
oogzenuw (nervus opticus) wordt gemeten. De test is goed te vergelijken met het
laten maken van een foto. U ziet een rode achtergrond met een ronddraaiende
gouden cirkel. De test duurt ongeveer 2 tot 3 minuten per oog (4 tot 6 minuten
in totaal). OCT is volledig pijnloos en niet-invasief (d.w.z. er wordt geen
instrument in het lichaam ingebracht). Er wordt geen kleurstof in een ader of
het oog gespoten. Er zijn geen ongewenste voorvallen of bijwerkingen van OCT
bekend.
Gezichtsscherpte bij laag contrast (Sloan-kaarten). Men zal u vragen letters
van een kaart op te lezen. De letters op de kaart worden steeds kleiner, maar
alle letters op de kaart hebben hetzelfde contrast (zijn even zwart). Er kunnen
verschillende kaarten met variërend contrast worden gebruikt. Deze test duurt
ongeveer 5 minuten per oog (10 minuten in totaal).
Contrastgevoeligheid (Pelli-Robson-kaarten). Men zal u vragen letters van een
kaart op te lezen. Het contrast (zwartheid) van de letters op de kaart neemt
af, maar de lettergrootte blijft gelijk. De letters staan in groepjes van drie;
bij opeenvolgende groepjes van drie neemt het contrast af. Deze test duurt
ongeveer 5 minuten per oog (10 minuten in totaal).
Hoewel aan geen van de bovengenoemde tests enig risico is verbonden, kan u geen
direct voordeel van uw deelname aan deze aanvullende tests worden beloofd
anders dan dat u bijdraagt aan de wetenschappelijke kennis van het klinisch
geïsoleerd syndroom.
Rookgewoonten. Men zal u vragen naar uw vroegere rookgewoonten en naar uw
rookgewoonten gedurende het onderzoek