Een fase 3, multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen om de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn te bepalen van doseringen met orale tolvaptan-tabletten bij volwassen patienten met een autosomale dominante polycystische nierziekte.

Titel van het protocol: Een fase 3, multicenter, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen om de veiligheid en
werkzaamheid op lange termijn te bepalen van doseringen met orale
tolvaptan-tabletten bij volwassen patiënten met een autosomale dominante
polycystische nierziekte

Achtergrond van het onderzoek:
Tolvaptan is een AVP V2 receptor antagonist en als dusdanig ontwikkeld als
oraal aquareticum.
ADPKD patienten hebben een verhoogde AVP plasma concentratie.
Dier experimenteel onderzoek toonde dat behandeling met een vasopressine
antagonist de cyste groei remde en in sommige gevallen in regressie deed gaan.

Uit drie voorgaande studies blijkt dat ADPKD patienten op tolvaptan reageren
met potente vasopressine inhibitie wat een vertraging in de ontwikkeling van
cystes in de nieren tot gevolg heeft.

Uit een nog lopende open-label studie met tolvaptan bij ADPKD patienten blijkt
dat de effectiviteit dosis afhankelijk is, maar ook dat de bijwerkingen
toenemen naarmate de dosering verhoogd wordt. Aangezien de patienten
verschillend reageren , zal er in deze studie een titratieschema gehanteerd
worden waarbij tolvaptan in drie weken getitreerd wordt van de laagst tot de
hoogst getolereerde dosering volgens een doseringsschema van 45/15, 60/30 of
90/30 mg oraal, tweemaal daags toegediend. Op basis van de verdraagzaamheid
zullen de doseringen tijdens de studie aangepast kunnen worden

Primaire doelstelling:
• De werkzaamheid op lange termijn van tolvaptan evalueren bij ADPKD aan de
hand van het percentage van niervolumewijziging (%) bij patiënten die met
tolvaptan werden behandeld ten opzichte van diegenen die met placebo werden
behandeld.

Secundaire doelstellingen:
• De werkzaamheid op lange termijn van tolvaptan evalueren bij ADPKD aan de
hand van een samenstelling van klinische markers voor progressie van ADPKD
(d.w.z. hypertensie, nierpijn, albuminurie en nierfunctie).
• De werkzaamheid op lange termijn van tolvaptan evalueren bij ADPKD met behulp
van alleenstaande klinische markers van progressie van ADPKD.
• De veiligheid op lange termijn van tolvaptan evalueren aan de hand van
standaard klinische metingen.
De farmacokinetische (PK), farmacodynamische (PD) en exploratieve parameters
van tolvaptan evalueren bij ADPKD.

Dit is een multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met
parallelle groepen bij volwassen patiënten met ADPKD.
• Na de geschiktheid te hebben vastgesteld en na de beschikbare gegevens van
het screenen van patiënten te hebben gecontroleerd met betrekking tot de
aanvangspercentages wordt tolvaptan of placebo getitreerd van de laagst tot de
hoogst getolereerde dosering wanneer die wordt gegeven volgens een verdeeld
doseringsschema van 45/15, 60/30 of 90/30 mg oraal, tweemaal daags toegediend,
bij het ontwaken en ongeveer 9 uur later en dit gedurende maximaal 36 maanden.

Tolvaptan (met gebruikmaking van een sterkte van 15 of 30 mg) of overeenstemmend placebo (gerandomiseerd in een verhouding 2:1) wordt door de patiënt zelf gedurende 36 maanden toegediend in de vorm van orale tabletten, gegeven in een verdeelde dosis met een tussenperiode van ongeveer 9 uur en waarbij de eerste dosis bij het ontwaken wordt gegeven. De schema>s bestaan uit 45/15, 60/30 en 90/30 mg van de standaardformulering van tolvaptan en worden getitreerd overeenkomstig de verdraagbaarheid. De behandeling overeenkomstig dit onderzoek duurt 3 jaar

Mogelijke bijwerkingen van tolvaptan, zie ook pagina 27-28 van het protocol en
pagina 7-9 van het patienteninformatieformulier versie 3.0
De meest voorkomende bijwerkingen van tolvaptan zijn dorst, droge mond,
veelvuldig plassen en hoofdpijn.
Het afnemen van bloed kan een blauwe plek, een bloeding op de plek van de
injectie en het vormen van een stolsel veroorzaken. In zeldzame gevallen kan
een plaatselijke infectie ontstaan.
Sommige patienten die daar gevoelig voor zijn kunnen zich in de MRI machine
ongemakkelijk voelen.
Bij de MRI scan wordt gebruik gemaakt van sterke magneetvelden en radiogolven
die niet tot extra stralenbelasting leiden.