Het effect van salsalaat op lipide geinduceerde insuline resistentie

Insuline resistentie is a primaire factor die oorzakelijk gelinkt is aan de
pathogenese van type 2 diabetes. Skeletspierweefsel neemt een groot deel van
het totale lichaamsgewicht voor zijn rekening en is verantwoordelijk voor ~80%
van de insuline-gestimuleerde glucose opname. Er is bewijs dat opstapeling van
vet in niet-vetweefsel, zoals het hart, lever en de spier bijdraagt tot de
ontwikkeling van insuline resistentie in ongetrainde mensen. Verder,
intramyocellullaire vetten hebben een sterke correlatie met de mate van
insuline resistentie en het is bekend dat intracellulaire vetmetabolieten zoals
diacylglycerol, langeketen vetzuren en ceramiden, insuline resistentie kunnen
veroorzaken door middel van de activatie van serine/threonine kinase PKC, die
vervolgens de insuline signalering belemmert, door middel insuline receptor
substraat 1(IRS1). Naast deze PKC activering, kunnen vetmetabolieten ook de
inflammatoire pathway I*B/NF*B activeren. Evenals PKC, is deze route
geassocieerd met de ontwikkeling van insuline resistentie. In de basale
conditie is NF*B uit het cytosol gebonden aan zijn inhibitoreiwit I*B. Na
activatie van I*B kinase (IKK), wordt I*B gefosforileerd, raakt deze los van
NF*B, waardoor de remming van NF*B wegvalt. Vervolgens transloceert NF*B naar
de kern waar het bindt aan target genen en alzo de expressie van chemokinen,
pro-inflammatie cytokinen en inflammatie enzymen, verhoogt. Via een feedforward
loop activeren deze op hun beurt opnieuw NF*B waardoor de inflammatie respons
wordt verhoogt, en de insuline resistentie verergert. Interessant is het feit
dat het gebruik van hoge dosisen van non-steroidal anti inflammatory agents
zoals aspirine (acetylsalicylzuur) of salsalaat (een niet geacetyleerde dimer
van salicylzuur die, in tegenstelling tot aspirine, geen invloed heeft op COX
activiteit, en dus ook niet op bloedingstijd) de glycemische controle kan
verbeteren. Dit is te zien door verlaagde nuchtere glucosewaarden, een
verlaging van de glucose in de urine en een verhoging van de insuline secretie.
Het onderliggend mechanisme dat hieraan de grondslag ligt is nog niet helemaal
bekend, alhoewel de literatuur wel een rol impliceert voor IKK: na inhibitie
van IKK, blijft het I*B/NF*B inactief en verbetert de insuline resistentie. In
contrast, overexpressie van IKK leidt tot de activatie van deze pathway en
resulteert in een verhoging van de insuline resistentie.

Het doel van dit onderzoek is om het effect van een vetinfusie na te gaan, met
en zonder de inname van salsalaattabletten (salicylsalicylzuur). Zonder de
inname van salsalaat zal de infusie van vetten leiden tot insuline resistentie
via een bepaald mechanisme, de I*B/NF*B route genaamd. Echter, verwacht wordt
dat na de inname van salsalaat deze route geblokkeerd wordt, waardoor insuline
resistentie niet of in veel mindere mate zal optreden en de glucose beter in de
spier zal worden opgenomen.

Door middel van deze benadering zal voor het eerst het effect van
anti-inflammatoire middelen op acute vet geinduceerde inflammatie en insuline
resistentie in spier worden onderzocht. Het begrijpen van het proces waarop
insuline resistentie ontstaat, en de invloed die salsalaat daarop heeft, kan
perspectieven openen voor de preventie en behandeling van type 2 diabetes.

Proefpersonen zullen worden uitgenodigd voor een screening. Tijdens de
screening wordt een medische vragenlijst ingevuld en wordt een onderwaterweging
en een maximale inspanningstest afgenomen. Vervolgens worden de 3
hyperinsulinemische euglycemische clamps worden uitgevoerd. Een maal zal de
test met vetinfusie uitgevoerd worden na de inname van salsalaattabletten, een
andere keer wordt de test met vetinfusie uitgevoerd na de inname van
placebotabletten, en tijdens de derde test zal de vetinfusie vervangen worden
door een glycerol, en wordt deze opnieuw voorafgegaan door placebotabletten.
Deze laatste trial is de controletrial. Alle testen zullen at random worden
uitgevoerd en zullen gescheiden worden door een rustperiode van minimaal 1
week.

In deze studie wordt Disalcid gebruikt. Disalcid is een merknaam voor salsalaat (een NSAID en een dimer van salicylzuur). Disalcid is onoplosbaar in zure maagsappen maar wel relatief gemakkelijk oplosbaar in de dunne darm waar het gehydrolyseerd wordt in 2 moleculen salicylzuur. In tegenstelling tot acetylsalicylzuur (beter bekend als aspirine), is het gebruik van Disalcid veel veiliger: acetylsalicylzuur remt COX activiteit, resulterend in een verlaagde synthese van prostaglandine, leukotriene en thromboxane precursors die de eerste stap in de synthese van prostanoiden catalyseren. Lage prostanoid levels verhogen sterk het risico op maagzweren, bloedingen en perforatie. Daarom wordt in deze studie salsalaat gebruikt. In dit onderzoek zal het effect van salsalaat op insuline resistentie onderzocht. Er worden 3 hyperinsulinemische euglycemische clamps uitgevoerd. Een maal zal de test met vetinfusie uitgevoerd worden na de inname van salsalaattabletten, een andere keer wordt de test met vetinfusie uitgevoerd na de inname van placebotabletten, en tijdens de derde test zal de vetinfusie vervangen worden door een glycerol, en wordt deze opnieuw voorafgegaan door placebotabletten. Deze laatste trial is de controletrial.

Bloedafnames en het plaatsen van infusen kunnen gepaard gaan met het ontstaan
van een blauwe plek. Ook het afnemen van het spierbiopt kan na afloop
aanleiding geven tot een plaatselijke blauwe plek en eventueel plaatselijke
spierpijn. Om dat risico zoveel mogelijk te beperken is het belangrijk om na
het spierbiopt het drukverband gedurende 24 uur omhoudt. Zware inspanningen
worden gedurende de eerste 24 uur afgeraden. Blauwe plekken trekken vanzelf
weer weg. De spierbiopten worden genomen door een ervaren arts.

Een yperinsulinemische euglycemische clamp is een procedure die routinematig in
ons laboratorium wordt uitgevoerd zonder noemenswaardige complicaties. In
zeldzame gevallen kunnen proefpersonen symptomen van hypoglycemie vertonen
(zelfs met bloedglucosewaarden boven 3 mmol/liter) In deze situaties wordt de
infusie van insuine stopgezet zodat de glucosespiegel normale waarden kunnen
bereiken. Na het beeindigen van elke clamp worden de glucosewaarden nog
minstens 30 minuten gemonitord met de glucose infusie stanby, voor het geval
dat de glucosewaarden dalen. Meteen na de clamp krijgen de proefpersonen een
maaltijd, ter voorkoming van hypoglycemie.

Infusie van intralipid wordt routinematig gebruikt in klinische setting.
Bijwerkingen van deze vetemulsies komen niet veel voor maar misselijkheid,
braken, diarree, rillingen en koorts zijn gerapporteerd. Deze bijwerkingen zijn
vooral bij langdurig gebruik van de vetemulsies gemeld. In dit onderzoek zal
slechts een kortstondige infusie worden gebruikt waardoor we deze neveneffecten
niet verwachten. In het geval dat deze effecten toch voorkomen zal de infusie
meteen worden stopgezet.

Salsalaat is een geneesmiddel dat over het algemeen goed wordt verdragen zonder
grote risico's. De volgende omkeerbare effecten zijn de meest gerapporteerde
neveneffecten, geordend in volgorde van voorkomen: oorsuizing, misselijkheid,
gehoorsverlies, huiduitslag en duizeligheid. Andere mogelijke neveneffecten
zijn erg zeldzaam maar mogelijk: maagklachten, verstoorde leverfunctie,
anafylactische shock, zwelling, bronchospasmen, verminderde
creatineverwijdering, diarree, maag- en darmbloedingen, leverontsteking,
verlaagde bloeddruk, nierontsteking en netelroos. De normale salsalaatinname
bedraag 3000 mg/dag, verdeeld over 3 tijdstippen. Echter, studies die zijn
uitgevoerd door de groep van Shoelson, hebben aangetoond dat een dosering van
4000 mg nodig is om insuline gevoeligheid te bevorderen. Daarom wordt in deze
studie een dosering van 4000 mg aangehouden. Eerdere studies hebben geen
bijkomende bijwerkingen aan het licht gebracht na de inname van 4000 mg
salsalaat.

In combinatie met andere geneesmiddelen kan salsalaat leiden tot een
verminderde, vermeerderde of gewijzigde werking van het desbetreffende
geneesmiddel. Daarom moeten de inname van geneesmiddelen vermeden worden met de
gelijktijdige inname van salsalaat. Verder moet salsalaat vermeden worden in
het geval van waterpokken, griep, voor tandingrepen of operaties, bij
bloedarmoede, stollingsproblemen, zweren, astma, nier- of leverziekten, jicht,
de ziekte van Hodgkin, neuspoliepen of bij een allergie voor salsalaat. Verder
is het ook belangrijk dat aspirine niet in combinatie met salsalaat wordt
ingenomen en dat er geen alcoholinname is in deze periode.