Primair: Het effect vaststellen van meerdere doses ketoconazol op de farmacokinetiek van een enkele dosis LBH589.Secundair bij patiënten met uitgebreid carcinoom:Vaststellen van het farmacokinetisch profiel van LBH589 voor toediening van ketoconazol…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire variabelen die onderzocht worden zijn de AUC0-tlast, AUC0-*, en
Cmax van LBH589. Voor de DDI (drug-drug interactie) analyse wordt de
gecombineerde therapie (ketoconazol + LBH589) getest.
LBH589 monotherapie zal de referentie zijn.
Secundaire uitkomstmaten
De beste overall respons wordt bepaald door het totaal aantal patiënten met
een bevestigde complete respons (CR) of partiële respons (PR) te delen door
het aantal patiënten die effectiviteit hebben op de therapie.
Alleen bijwerkingen die optreden na de eerste inname van studiemedicatie en
niet later dan 28 dagen na stoppen van de studiemedicatie en
klachten/bijwerkingen die voor de eerste inname van de studiemedicatie
bestonden en verergeren, zullen worden beschreven.
Laboratorium uitslagen, ECG data, vitale functies en andere verzamelde i
nformatie wordt indien van toepassing beschreven.
Achtergrond van het onderzoek
LBH589 is een oralel histone deacetylase remmer dat in vitro activiteit in lage
concentraties heeft laten zien tegen cutane T-cel lymphomen (CTCL), chronische
leukemie, multipele myelomen, prostaat carcinoom, colorectaal carcinoom, long-
en mammacarcinoom. LBH589 heeft ook antitumor activiteit laten zien in modellen
met weefsels van ratten.
LBH589 is mutageen en kan om die reden niet aan gezonde vrijwilligers worden
toegediend. Bij dierproeven blijkt dat de meeste toxiciteit waargenomen werd in
het beenmerg, de schildklier en het mannelijke voortplantingssysteem (bij
honden). Bij in vitro studies werden signalen van QTc verlenging gezien.
LBH589 is in verschillende fase I studies intraveneus en oraal toegediend.
In een fase I studie waarbij 3 x per week (maandag, woensdag, vrijdag)15, 20
en 30 mg LBH589 (oraal toegediend) wordt gegeven werd een DLT (Dose Limiting
Toxicity) gezien bij een dosering van 30 mg LBH589 (thrombopenie en diarree).
De maximaal verdraagbare dosis werd daarom bepaald op 20 mg 3 x per week.
Andere toxicitieiten die gezien werden zijn misselijkheid, braken en moeheid.
Er is geen duidelijke QTc verlenging waargenomen bij een dosering van 3x per
week 20 mg LBH589.
Complete en partiële response werd gezien bij patiënten met cutaan T-cel
lymphoom bij een dosering van 20 en 30 mg. Stabiele ziekte werd gezien bij
patiënten met andere solide tumoren..
LBH589 wordt afgebroken in de lever door het cytochroom P450s.
CYP3A4 blijkt het belangrijkste enzym (70 * 98%) dat betrokken is bij afbraak
van LBH589 in de lever.
Ketoconazol is een middel tegen schimmelinfecties. Het wordt veel gebruikt als
een standaard om inhibitie van CYP3A4 te onderzoeken. Ketoconazol is een
krachtige CYP3A4 remmer en wordt aanbevolen om CYP3A4 inhibitie te testen.
Doel van het onderzoek
Primair:
Het effect vaststellen van meerdere doses ketoconazol op de farmacokinetiek van
een enkele dosis LBH589.
Secundair bij patiënten met uitgebreid carcinoom:
Vaststellen van het farmacokinetisch profiel van LBH589 voor toediening van
ketoconazol.
Veiligheid en verdraagbaarheid onderzoeken van LBH589 bij gelijktijdige inname
met ketoconazol.
Veiligheid en verdraagbaarheid van LBH589 onderzoeken bij inname 3 x per week.
Onderzoeken van de beste klinische response van LBH589 bij patiënten met
uitgebreid carcinoom.
Het effect onderzoeken van LBH589 op biomarkers bij angiogenese en apoptosis.
Onderzoeksopzet
Een open-label studie om het effect te onderzoeken van ketoconazol, een CYP3A4
remmer, op oraal toegediend LBH589, bij patiënten met uitgebreid carcinoom.
De studie bestaat uit een core fase (dag 1 -14) gevolgd door een extensie fase
(dag 15 en verder).
Er wordt een interim analyse (farmacokinetiek) gedaan nadat 12 patiënten
de core fase hebben doorlopen. Afhankelijk van de resultaten wordt het
geplande aantal patiënten geïncludeerd of zal de inclusie worden stopgezet.
Alle patiënten die voor de interim analyse ingesloten werden kunnen doorgaan
in de extensie fase ongeacht de resultaten van de interimanalyse.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Core fase: Iedere patiënt krijgt op de eerste dag 20 mg LBH589 gevolgd door 5 x 400 mg ketoconazol (dag 5 - 9). Extensie fase: 3x per week (maandag > woensdag > vrijdag) 20 mg LBH589
Inschatting van belasting en risico
Mogelijke bijwerkingen van LBH589 en van de combinatie ketoconazol + LBH589.
Er zijn extra controlebezoeken en er worden extra ECG controles gedaan. Deze
extra bezoeken en ECG controles zijn noodzakelijk om de veiligheid bij deze
groep patiënten goed te bewaken.
Gedurende de 1ste kuur worden er op verschillende tijdstippen voor en na
inname van LBH589 en ketoconazol verschillende ECG*s gemaakt. Gedurende het
vervolg van het onderzoek wordt er nog wekelijks een ECG gemaakt.
Tijdens de 1ste kuur worden 2x per week standaard bloedonderzoeken
(hematologie en chemie) om de veiligheid te controleren. Daarna wordt er
1x per week een bloedonderzoek gedaan. Verder wordt 30x extra bloed afgenomen
tijdens de eerste 4 weken voor farmacokinetiek. In totaal 150 ml.
Het afnemen van bloed kan een blauwe plek of bloeding veroorzaken op de
prikplaats.
Publiek
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
Nederland
Wetenschappelijk
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
Nederland
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* Histologisch bewezen tumor, uitgebreid of metastase vastgelegd door middel van CT-scan of MRI
* Patiënten met non-Hodgkin*s lymfoom dienen minimaal 1 meetbare of evalueerbare laesie (definitie Cheson response criteria)
* Progressieve ziekte tijdens of na behandeling met de bestaande standaard therapieën
* ECOG performance status * 2.
* Levensverwachting van * 12 weeks.
* Patiënten moeten de volgende bloedwaarden hebben:
- (Absolute) neutro's (ANC) * 1.5 x 10 9/L
- Hb * 9g/dl (=5.58 mmol/l)
- Thrombo's * 100 x 109/L
- AST/SGOT and ALT/SGPT * 2.5 x bovengrens normaalwaarde(ULN); bij levermetastasen T * 5.0 x ULN
- Serum bilirubin * 1.5 x ULN
- Calculated creatinine clearance * 50 ml/min
- Normale schildklierfunties (Vrij T4 en TSH)
- Kalium, Calcium, fosfaat en magnesium * laagste normaalwaarde (LLN)
* Screening ECG met een QTc * 450 msec.
* Negatieve zwangerschapstest (serum of urine) < 72 uur voor eerste inname studiemedicatie
* Baseline LVEF * laagste normaal waarde
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Uitbreiding van de tumor naar het centrale zenuwstelsel of hersenmetastasen.
* Chronische leverfunctie stoornissen.
* Verminderde functie van het maagdarmstelsel of obstructie in het maagdarmstelsel waardoor de opname van LBH589 significant beïnvloedt wordt.
* Diarree >CTCAE grade 1
* Chemotherapie, immunotherapie, of radiotherapie of binnen 4 weken voor start studie of behandeling hiermee tijdens de studie.
* Behandeling met een HDAC remmer incl. valproïnezuur (depakine) < 14 dagen voor 1ste dosis LBH589.
* Significante hartziekten, inclusief:
- aangeboren verlengde QT syndroom, bekend met aanhoudende ventriculaire tachycardie, bekend met ventrikel fibrillatie of torsades de pointes, bradycardie (<50 per min), patiënten met een pacemaker mogen in studie mits ze een hartslag hebben van *50 bpm, riechter bundeltakblok, en linker anterior hemiblok, myocard infarct of instabiele angina pectoris < 6 maanden voor inclusie in de studie, hartfalen (NYHA klaase III or IV)
* Ongecontrolleerde hypertensie
* Gelijktijdig gebuik van medicatie met een verhoogd risico op "torsades de pointes"
* Gelijktijdig gebruik van CYP3A4/5 remmers of inducers (alleen core fase)
* Andere ernstige en ongecontrolleerde aandoeningen
* Chemotherapie of grote operaties * 4 weken voor start studie
* Targeted therapy * 2 weken of * 5 x halfwaarde tijd van de actieve stof of actieve metabolieten
* Wide-field radiotherapie * 4 weken of palliatieve radiotherapie * 2 weken voor start studiemedicatie
* Zwangere vrouwen (positieve zwangerschapstest tijdens screening), vrouwen die borstvoeding geven of vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken.
* Mannen waarvan de (vruchtbare) partner geen effectieve anticonceptie gebruikt
* HIV of hepatitis C
* Aktieve of niet gecontrolleerde infecties
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2006-006637-40-NL |
| CCMO | NL17949.078.07 |