Genetische en farmacologische aspecten van executieve functiestoornissen in psychiatrische stoornissen

Het identificeren van onderliggende genetische en farmacologische mechanismen
voor executieve functiestoornissen (EFS) in psychiatrische stoornissen is
belangrijk. Tot op heden is er geen (farmaco) therapie voor EFS, terwijl zij
frequent voorkomen bij psychiatrische patiënten. Mensen met schizofrenie, ASS
en 22q11DS zijn in verhoogde mate gevoelig voor prefrontale hersenafwijkingen,
zoals EFS, die sociaal en maatschappelijk functioneren beperken. Het voorkomen
van EFS wordt in toenemende mate als bepalend gezien voor het functioneren op
lange termijn.
De prefrontale hersengebieden spelen een centrale rol in EFS. Het belangrijkste
neurotransmitter systeem van de prefrontale hersengebieden (de prefrontale
cortex, PFC) en de daaraan verbonden executieve functies is het dopaminerge
systeem. De neurotransmitter dopamine wordt onder andere afgebroken door het
enzym catechol-O-methyltransferase (COMT). Het COMT-gen bevat een functioneel
polymorfisme met twee varianten: een lage activiteitsvorm (Met) en een hoge
activiteitsvorm (Val). Hoe dopaminerge afwijkingen tot EFS leiden is nog altijd
onopgehelderd. Verondersteld wordt dat door een verhoogde dopaminerge
neurotransmissie de informatie verwerking afwijkend is, wat uiteindelijk zou
kunnen resulteren in verstoorde executieve functies en het ontstaan van
psychotische symptomen. Om meer inzicht te krijgen in de rol van de dopaminerge
neurotransmissie in de PFC bij EFS, willen wij de effecten van farmacologische
dopaminerge manipulatie op drie verschillende executieve functie taken
onderzoeken met functionele magnetische resonantie tomografie (fMRT) en *-
methylparatyrosine (AMPT), een tyrosine hydroxylase remmer die tijdelijk de
aanmaak van dopamine remt.

Uit de literatuur is gebleken dat het COMT Val/Met polymorfisme zowel bij
gezonde vrijwilligers als bij mensen met schizofrenie het prefrontale
cognitieve functioneren inclusief executieve functies moduleert. Het is niet
bekend hoe dopamine depletie EFS bij patiënten met ASS, 22q11DS en schizofrenie
beïnvloedt.
In een klinisch onderzoek met dopamine D2-receptor antagonisten (bijvoorbeeld
risperidon) laten kinderen met ASS cognitieve en gedragsverbeteringen zien op
het gebied van sociale vaardigheiden, hyperactiviteit, aandacht, objectrelatie
en agressie. Echter, dopaminerge neurotransmissie en een eventueel effect van
het COMT Val/Met polymorfisme in ASS zijn niet systematisch onderzocht. Het is
denkbaar dat er een verband bestaat tussen EFS, een mogelijke ontregeling van
prefrontale (dopaminerge) neurotransmissie, en het COMT Met/Val polymorfisme.
Mensen met ASS en 22q11DS vormen een uniek model voor het bepalen van
biologische markers van EFS. Mensen met ASS tonen namelijk EFS en prefrontale
hersenfunctiestoornissen gemeten met fMRT. Ook zijn er aanwijzingen voor
structurele en metabole afwijkingen in de prefrontale cortex (PFC). Mensen met
22q11DS zijn COMT haploinsufficient als gevolg van een deletie op chromosoom
22q11. Waarschijnlijk verklaart dit deels de verhoogde kwetsbaarheid voor EFS
en psychotische stoornissen in mensen met 22q11DS. Mensen met 22q11DS vormen
dus ook een uniek model voor het bepalen van biologische markers die betrokken
zijn bij EFS.

De resultaten kunnen meer inzicht verschaffen in de neurobiologie van EFS. Meer
inzicht in interindividuele verschillen in de gevoeligheid van het dopaminerge
systeem van vrijwilligers enerzijds en patiënten met schizofrenie, ASS of
22q11DS anderzijds kan mogelijkheden bieden voor risicostratificatie en
voorspellingen van het therapeutische effect van antipsychotica.

Twintig mensen met schizofrenie, twintig mensen met ASS en twintig mensen met
22q11DS en twintig gezonde vrijwilligers zullen worden onderzocht in een
dubbelblinde, placebo gecontroleerde, gerandomiseerde cross-over studie.
Drie verschillende executieve functie taken van de Maudsley Attention and
Response Inhibition battery (MARS) worden in de MRI scanner afgenomen: de
GO-NOGO-, de STROOP-, en de SWITCH-taak. Alle taken woorden een keer onder
baseline condities en een keer na tijdelijke acute dopamine depletie met AMPT
afgenomen. Dit zal plaatsvinden in twee verschillende sessies die binnen een
periode van twee weken in gerandomiseerde volgorde uitgevoerd zullen worden.

Tijdelijke acute dopamine depletie middels alpha-metyrosine (AMPT)

Mogelijke reversibele bijwerkingen zijn stijfheid (extrapyramidale symptomen),
dysforie, voorbijgaande angst, vermoeidheid, sedatie en slaapproblemen. Bij een
eerdere studie binnen onze groep met 24 vergelijkbare proefpersonen traden bij
de voorgestelde dosis alleen klachten van slaperigheid op. Er zijn geen
meldingen van langer durende bijwerkingen en dit is farmacologisch ook niet te
verwachten gezien de halfwaardetijd van 3.4- 3.7 uur. Verder is er een
balasting in tijd van 2 dagdelen.