Een multi-center, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo en actieve stof gecontroleerd onderzoek in parallelle groepen in verschillende doseringen om de effectiviteit en veiligheid van LCZ696 versus die van valsartan, en die van AHU377 versus die van placebo na 8 weken te evalueren in patiënten met essentiële hypertensie

Ondanks de beschikbare behandelingen is bij ongeveer 70% van de patiënten met
hypertensie de aandoening niet goed onder controle en treden derhalve vele
beroertes, myocard infacten, gevallen van hartfalen en terminale
nieraandoeningen op die voorkomen hadden kunnen worden. Onvolledig
gecontroleerde hypertensie kan toegeschreven worden aan verschillende factoren,
waaronder inadequate effectiviteit van de gebruikte medicatie.

LCZ696 is een nieuw geneesmiddel, een tweeledig-actieve pro-drug, bestaande uit
een angiotensine receptor blocker (ARB) en een NEPi (neutrale endopeptidase
inhibitor, AHU377).

Pre-klinische en klinische data met betrekking tot LCZ696 geven aan dat LCZ696
de angiotensine receptor adequaat blokkeert en NEP inhibeert, waardoor een
bloeddruk verlagend effect optreedt. Op basis hiervan wordt aangenomen dat
LCZ696 signifcant klinisch voordeel zou kunnen bieden aan patiënten die lijden
aan hypertensie.

Deze fase II studie onderzoekt de effectiviteit en de veiligheid van LCZ696 in
vergelijking met valsartan in verschillende doseringen in patiënten met
hypertensie. Bovendien wordt de effectiviteit van de NEPi in LCZ696, AHU377,
geëvalueerd ten opzichte van placebo.

Het primaire doel van dit onderzoek is de effectiviteit en veiligheid van
LCZ696 in verschillende doseringen versus die van valsartan te bepalen. Tevens
zal de effectiviteit en veiligheid van AHU377 versus die van placebo worden
geëvalueerd.

Dit is een multi-center, gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo en actieve stof
gecontroleerd, fase II onderzoek in verschillende doseringen in parallelle
groepen. Patiënten bezoeken hun onderzoeksarts in totaal 7 keer in 13 weken.

De studie bestaat uit 3 perioden: 4 weken wash-out en placebo run-in
(screeningsperiode), 8 weken gerandomiseerde, dubbelblinde behandeling en 1
week gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde withdrawal.
Na de screeningsperiode (visite 1-3) wordt de patiënt op visite 3
gerandomiseerd en vervolgens behandeld met 1) LCZ696 100mg, of 2)LCZ696 200mg,
of 3) LCZ696 400mg (1 wk behandeling met 200mg LCZ696 gevolgd door 7 wkn
behandeling met 400mg LCZ696), of 4) valsartan 80mg, of 5) valsartan 160mg, of
6) valsartan 320mg (1 wk behandeling met 160mg valsartan gevolgd door 7 wkn
behandeling met 320 mg valsartan), of 7) AHU377 200mg, of 8)placebo.
Na 8 weken behandeling (visite 3-6) gaan alle patiënten op visite 6 de
placebo-gecontroleerde withdrawal periode in en gaan 1) door op dezelfde
behandeling 2) over op placebo. Na 1 week vindt de afsluitende visite (visite
7) plaats.

Alle patiënten krijgen 2 weken placebo. Vervolgens krijgen patiënten, afhankelijk van de behandelingsgroep, gedurende 8 weken, een van de volgende behandelingen: LCZ696 100mg, LCZ696 200mg, LCZ696 400mg, valsartan 80mg, valsartan 160mg, valsartan 320mg, AHU377 200mg, placebo Ten slotte worden patiënten gedurende 1 week doorbehandeld zoals tijdens de studie of gaan over op placebo.

Belasting: 7 bezoeken van ongeveer een half uur gedurende 13 weken; 2 extra
bezoeken voor die patiënten die deelnemen aan de 24-uurs ABPM-studie; 6x
bloedafname (incl. biomarkers in 50% van de patiënten en farmacokinetiek in 50%
van de patiënten); nuchter op V1, V3 en V6

Risico: de informatie over bijwerkingen van LCZ696 is beperkt omdat tot op
heden slechts 2 studies in gezonde vrijwilligers met LCZ696 zijn uitgevoerd. In
deze studies met 88 proefpersonen - zij kregen LCZ696 in doseringen van 2-600
mg - zijn een paar milde bijwerkingen gerapporteerd. Ernstige of onverwachte
bijwerkingen kwamen niet voor en geen van de proefpersonen heeft zijn deelname
moeten stoppen in verband met een bijwerking of abnormale test resultaten.
Voor AHU377 zijn tot op heden ook geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. In
studies met 144 gezonde vrijwilligers in doseringen van 10 tot 600 mg zijn de
volgende milde bijwerkingen opgetreden: duizeligheid, dufheid, moeheid en
hoofdpijn.
Valsartan is uitgebreid onderzocht voordat het op de markt kwam en wordt
meestal goed verdragen. De meest voorkomende bijwerkingen van valsartan in
vergelijking met placebo zijn virale infecties, vermoeidheid en buikpijn.
Hoofdpijn, duizeligheid, bovenste luchtweg infectie, hoesten, diarree,
neusverkoudheid, bijholteontsteking, misselijkheid, keelontsteking, oedeem en
gewrichtspijn kwamen in meer dan 1% van de gevallen voor, maar ongeveer even
vaak als bij placebo. Ook lage bloeddruk en verhoogde kaliumwaarden in het
bloed zijn gemeld. Ten slotte zijn zeldzame gevallen van angiodeem * zwelling
van het gezicht en de ledematen, moeilijkheden met ademhalen - gerapporteerd.