Fase I studie met cisplatin, gemcitabine (+ paclitaxel) en lapatinib als eerste lijns behandeling van vergevorderd/gemetastaseerde urotheliaal kanker

Urotheliaal kanker is de 5de meest voorkomende kwaadaardige tumorsoort in
Europa. Transitional cell carcinoma (TCC) omvat 90-95% van de urotheliale
tumoren in Europa. De meeste van deze tumoren zijn oppervlakkig en alhoewel
vaak voorkomend, hebben ze een goede prognose. Bij patienten met
spier-invasieve TCC, wordt maar 30-60% genezen met de juiste lokale
behandeling. Andere patienten ontwikkelen een lokaal recidief of metastasen op
afstand.

Ondanks de vooruitgang in lokale en systemische therapie, blijft gemetastaseerd
TCC grotendeels ongeneesbaar. De overall response rate na combinatie
chemotherapie met moderne middelen is rond de 60-70%, maar median survival
blijft minder dan 2 jaar met een 5-jaar survival van ongeveer 10% (Ref. 1). De
EORTC heeft recent een trial afgerond met gemcitabine en cisplatin +/-
paclitaxel waarbij aangetoond is dat deze combinatie veilig kan worden
toegediend in cooperatief groepsverband. Het is nog niet bekend of deze
combinatie resulteert in een verbeterde survival.

Inzichten in de biologie van kwaadaardige veranderingen en groei geven nieuwe
targets voor therapie, die mogelijk behandelingsresultaten kunnen verbeteren
(Ref. 2). Bij blaaskanker is er in 70% van de gevallen HER1 overexpressie.
Gecombineerde expressie van HER1 and HER2 wordt bij 34% van de tumoren gevonden
en 90% van de patienten hebben minimaal overexpressie van een van deze
receptoren. Beide HER1/HER2 receptor remming is dus een interessante
therapeutische strategie voor epitheliale tumoren waaronder blaaskanker,
aangezien ligand-geinduceerde HER2/HER1 heterodimerizatie potentiele
proliferatieve en survival signalen stimuleert .

Lapatinib is een klein molecuul, die tyrosine kinase activiteit remt van beide
HER1 en HER2. Lapatinib, zou mogelijk beide HER1 and HER2 tyrosine kinases
remmen, wat zou leiden tot groei-stop en/of apoptose in HER1 en
HER2-afhankelijke tumor cellijnen. Lapatinib reduceerd aanmerkelijk tyrosine
phosphorylering van HER1 en HER2, en remt activatie van Erk1/2 en AKT,
respectievelijk downstream effectors van proliferatie en celoverleving. Remming
van geactiveerde AKT in HER1 of HER2-afhankelijke tumoren door Lapatinib zou
kunnen leiden tot tumor regressie en zou anti tumor activiteit versterken van
chemotherapeutische middelen, aangezien constitutieve activatie van AKT is
gelinkt aan chemo-resistentie.

Bij de ASCO in 2006 zijn enkele klinische onderzoeken gepresenteerd met
Lapatinib. Bij patienten met vergevorderd niercelcarcinoma met EGFR
overexpressie, waarbij eerdere behandeling faalde, werd een verlenging van de
overall survival gezien bij Lapatinib behandelde patienten vergeleken met
hormoontherapie (Ref. 7). Geen respons werd gezien bij galwegkanker, maar 2 van
de 17 patienten met hepatocellulair carcinoma bereikte PR (Ref. 8). Weinig
activiteit werd gezien bij hoofd/hals kanker.

Nieuwe, biologisch-gerelateerde kanker therapieen met klinische aangetoonde
anti-tumor activiteit, en met ziekte gerelateerde symptoombestrijding bij
blaaskanker, zijn hard nodig. Veel kankerpatienten hebben tumoren die HER1 en
HER2 expressie hebben. Een dubbeleremmer van de HER receptor familie, zoals
Lapatinib zal dan ook effectiever zijn dan een medicijn dat een van de 2
receptoren specifiek remt. Deze studie wordt uitgevoerd om het farmacokinetisch
profiel en de toxiciteit van Lapatinib vast te stellen in combinatie met
cisplatin/gemcitabine en
cisplatin/gemcitabine/paclitaxel en om de anti-tumor activiteit te onderzoeken
van de combinaties.

Primaire doel is de dosis bepalen van Lapatinib in combinatie met Gemcitabine,
Cisplatinum en mogelijk Paclitaxel. Om dit te bereiken, zal eerst de MTD
(Maximum Tolerated Dose) bepaald worden, gebaseerd op de acute DLT (Dose
Limiting Toxicty) gedurende cyclus 1.

Secundair zijn de doelen:
- Bepalen van de relatie tussen medicijnblootstelling en bijwerkingen,
- bepalen van anti-tumor activiteit en
- onderzoeken van intra-tumor expressie niveau's van relevante biomarkers bij
patienten.

Fase I, multinationale, open-label, dose-escalation studie met Lapatinib in
combinatie met Gemcitabine en Cisplatin (en uiteindelijk met Paclitaxel) bij
patienten met vergevorderd of gemetastaseerd urotheliaal kanker.

Deze studie zal in 5 centra plaatsvinden en is georganiseerd door de
Genito-Urinary Tract Cancer Group van de European Organisation for Research and
Treatment of Cancer (EORTC).
Patienten worden geregistreerd bij het EORTC Data Center voor start van de
behandeling en nadat uitgezocht is of de patient geschikt is bevonden voor deze
studie.
Geschikte patienten zullen een gecombineerde behandeling ontvangen zoals
beschreven in hoofdstuk 5, paginas 22-24.

De dosis Gemcitabine en Cisplatin staan vast en de dosis Lapatinib zal steeds
worden verhoogd.
Design: 3+3 schema met 3 patienten per dosis niveau en tot 6 patienten in geval
van DLT.

Er zullen 2 combinaties worden onderzocht in deze studie: 1.Gemcitabine/Cisplatin/Lapatinib (q4wks) Gemcitabine: 1000 mg/m² dag 1, 8, 15 Cisplatin: 70 mg/m² dag 2 Lapatinib: d1-28, 750 mg/d to 1500 mg/d (dosis escalatie) 2. Gemcitabine/Cisplatin/Lapatinib/Paclitaxel (q3wks) Gemcitabine: 1000 mg/m² dag 1, 8 Cisplatin: 70 mg/m² dag 1 Lapatinib: d1-21, dosis onder aanbevolen dosis in combinatie met Gem-Cis Paclitaxel: 80 mg/m² dag 1, 8

Extra belasting is het lichamelijk onderzoek, ECG, ejectiefractie (page
33/101), venapunctie en de mogelijke bijwerkingen.