Een open-label, fase Ib, dosisescalatie-onderzoek naar de veiligheid en de farmacologie van het anti-CD40 monoklonale antilichaam SGN-40, toegediend in combinatie met bortezomib (Velcade®, PS-341) aan patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom.

CD40 is een type I transmembraaneiwit van de superfamilie van
tumornecrosereceptoren. CD40 komt tot expressie op cellen met een hoog
proliferatief vermogen en speelt een belangrijke rol bij de proliferatie en
differentiatie van B-cellen, de *isotype switching* van immuunglobulinen en de
levensvatbaarheid van de cel. CD40 komt sterk tot expressie bij verschillende
soorten hematologische maligniteiten van de B-cellen zoals multipel myeloom
(MM). Omdat > 90% van de tumormonsters positief reageren, is CD40 een
aantrekkelijk doelwit voor een kankerbehandeling gebaseerd op antilichamen.
Multipel myeloom (MM) is een ongeneeslijke, maligne aandoening van de B-cellen
met onbekende etiologie en wordt gekenmerkt door een ongecontroleerde groei van
monoklonale plasmacellen in het beenmerg en de aanwezigheid van monoklonaal
immuunglobuline (M-eiwit of paraproteïne) in het serum en/of de urine, behalve
bij de 1%-2% patiënten met niet-secretoir MM. MM gaat vaak gepaard met
multipele osteolytische laesies, botpijn, hypercalcemie, anemie,
nierinsufficiëntie en verhoogde vatbaarheid voor infecties.
MM vertegenwoordigt 1% van alle kankergevallen, met naar schatting 19.900
nieuwe gevallen van multipel myeloom in de VS in 2007, waarvan ongeveer 50%
niet reageert op chemotherapie. Zonder behandeling is de levensverwachting
minder dan 1 jaar, met behandeling ten minste 2 tot 3 jaar. De huidige
behandelschema*s hebben de kans op remissie en de overleving doen toenemen. Het
gaat hierbij om hooggedoseerde chemotherapie gevolgd door autologe
stamceltransplantatie, allogene transplantatie en doseringsschema*s met recent
goedgekeurde geneesmiddelen zoals thalidomide, bortezomib en lenalidomide.
Ondanks deze vooruitgang overlijden alle MM-patiënten aan de ziekte. Nieuwe
behandelstrategieën zijn nodig om de prognose van deze patiënten te verbeteren.
SGN-40 is een gehumaniseerde IgG1-vorm van S2C6, een murine anti-humaan CD40
monoklonaal antilichaam dat is ontwikkeld door Seattle Genetics. Sinds 2004
wordt er klinisch fase-I-onderzoek verricht en vanaf 2006 ook
fase-II-onderzoek. SGN-40 bindt zich aan CD40 dat tot expressie is gekomen op
het celoppervlak en functioneert als partiële agonist in vitro. In MM- en
NHL-cellijnen werd een aantal werkingsmechanismen van SGN-40 aangetoond,
waaronder apoptose geïnduceerd door groeiremmende signalering,
antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en antilichaamafhankelijke
cellulaire fagocytose.

De primaire doelen van het onderzoek zijn het vaststellen van de MTD (Maximaal
Tolereerbare Dosis) van SGN-40 uit drie mogelijke dosisniveaus als die
gecombineerd worden met een standaarddosis bortezomid en het vaststellen van de
veiligheid en het profiel van ongewenste voorvallen van een combinatie van
SGN-40 en bortezomib.

Het onderzoek wordt in twee delen uitgevoerd. Deel 1: dosisescalatie voor het
vaststellen van de MTD, waarna een dosis voor het verdere onderzoek wordt
gekozen; deel 2: uitbreiding van het cohort tot maximaal 20 MM-patiënten die
behandeld worden met een vastgestelde dosis op of onder de MTD voor het bepalen
van de veiligheid en het farmacokinetisch profiel en om een eerste inschatting
te kunnen maken van de werkzaamheid tegen multipel myeloom.
De patiënten worden gedurende 2 tot 8 cycli (van 21 dagen) behandeld. Bij alle
patiënten worden de volgende parameters beoordeeld: veiligheid, tumorrespons,
farmacokinetische onderzoeksgegevens en gegevens uit correlatief
biomarkeronderzoek. De patiënten die geen ziekteprogressie, maar ook geen
respons hebben, worden gedurende maximaal 8 cycli behandeld. Na voltooiing van
de behandeling worden patiënten zonder ziekteprogressie gedurende 6 weken
gecontroleerd op veiligheid, farmacokinetiek en ziektestatus in tweewekelijkse
bezoeken aan het ziekenhuis. Daarna worden zij om de 6 weken gecontroleerd tot
aan progressie van de ziekte, het instellen van een andere MM-behandeling of
overlijden totdat alle patiënten * 52 weken aan het onderzoek hebben
deelgenomen of hun deelname hebben gestaakt, als dat eerder gebeurt.

Deel 1: Dosisescalatie
In cohort 1 worden eerst 3 patiënten geïncludeerd. Als er voor dag 15 van
cyclus 2 (d.w.z. 8 doses bortezomib en 6 doses SGN-40) geen dosisafhankelijke
toxiciteit (Dose Limiting Toxicity; DLT) is opgetreden, wordt er begonnen met
het opnemen van patiënten in het volgende cohort. Als er bij de eerste 3
patiënten 1 DLT optreedt, worden er 3 nieuwe patiënten in het cohort opgenomen
die behandeld worden met dezelfde dosering. Als er onder de 6 patiënten in deze
uitgebreide dosisgroep slechts 1 DLT wordt waargenomen, begint het volgende
cohort. Als er op een van de dosisniveaus * 2 DLT*s optreden, wordt dat
dosisniveau beschouwd als niet verdragen. Alle beslissingen over dosisescalatie
en -de-escalatie worden genomen door de Medical Monitor en de onderzoekers. In
een cohort kunnen extra patiënten worden opgenomen om de patiënten die zich
voor dag 15/cyclus 2 terugtrekken (behalve voor DLT) te vervangen. Bij
patiënten met DLT wordt de medicatietoediening gestaakt; zij krijgen in
principe geen SGN-40 meer toegediend in combinatie met bortezomib. Als er
echter bij hen een objectief klinisch resultaat wordt aangetoond en als de
toxiciteit goed behandeld kan worden, kunnen de Medical Monitor en de
regelgevende autoriteiten op individuele basis beslissen of de behandeling kan
worden voortgezet.

Part 2: Uitgebreide dosiscohorten
Nadat de MTD is vastgesteld zal de Medical Monitor, na overleg met de
onderzoekers en bestudering van alle beschikbare veiligheids- en
farmacokinetische gegevens, een dosis op of onder de MTD kiezen voor het
uitgebreide cohort dat wordt gevormd door opname van extra patiënten totdat er
totaal 20 MM-patiënten met de gekozen dosis behandeld worden. Als geen van de
dosiscohorten de behandeling voltooit met minder dan twee DLT*s en als er geen
MTD kan worden vastgesteld, dan worden er geen extra patiënten geïncludeerd.

Toediening van SGN-40 en bortezomib volgens protocol

Belasting van de proefpersonen ontstaat vooral door het infuus met SGN-40 en/of
bortezomib op de dagen 1, 4, 8, 11, 15 (cyclus 1) of de dagen 1, 4, 8, 11
(cycli 2 - 8) en het afnemen van bloedmonsters voor onderzoek.
Het risico is het optreden van anafylactische voorvallen.
De mogelijke ongewenste voorvallen bij deze medicatie zijn onder andere:
cytokine-release syndroom (hoofdpijn met koorts en spierpijn bij de eerste
dosis), asymptomatische verhoging van de transaminasen in de lever,
conjunctivitis/ontsteking aan de ogen. Andere, ook mogelijk kankergerelateerde
ongewenste voorvallen zijn onder andere: vermoeidheid, hoofdpijn,
misselijkheid, koorts, diarree, pijn in de rug, anemie, rillingen, obstipatie,
dyspnoe, verminderde eetlust, braken, hypercalcemie, hoesten, hypotensie,
perifeer oedeem, trombocytopenie, oculaire hyperemie en uitslag. Voorvallen die
geen of waarschijnlijk geen verband houden met SGN-40 zijn onder andere:
progressie van de ziekte, nierinsufficiëntie en diepe veneuze trombose.