Een multi centra open label gerandomiseerde studie met AMG 951 bij patienten met eerdere onbehandelede stadium IIIB/ IV niet- kleincelling longkanker behandeld met chemotherapie met of zonder Bevacizumab

In dit onderzoek wordt de onderzoeksmedicatie AMG 951 geëvalueerd voor het
behandelen van patiënten met niet-kleincellige longkanker. AMG 951 wordt gezien
als experimenteel. Carboplatine en paclitaxel zijn chemotherapiemedicaties die
door regelgevende instanties zijn goedgekeurd als behandelingsregime voor
niet-kleincellige longkanker. Bevacizumab (avastine) is niet goedgekeurd voor
behandeling van niet-kleincellige longkanker. Bevacizumab is goedgekeurd voor
gebruik bij colorectale kanker.
AMG 951 wordt in dit onderzoek toegediend samen met carboplatine- en
paclitaxel chemotherapie regime en bevacizumab.
AMG 951 wordt geproduceerd met behulp van recombinant-DNA-technologie. In
laboratoriumonderzoeken bindt AMG 951 aan specifieke plaatsen op kankercellen
waardoor de cellen afsterven. Dit experimentele geneesmiddel heeft de groei van
verschillende types menselijke kankercellen bij dieren voorkomen of vertraagd.
Tot nu toe, tijdens het eerste onderzoek van AMG 951 bij de mens, zijn doses
van 15 mg/kg, 8 mg/kg en 4 mg/kg (gelijk aan de tijdens dit onderzoek te geven
doses) veilig gegeven zonder significante bijwerkingen bij 50 personen.
Er zullen ongeveer 200 patiënten deelnemen aan het researchonderzoek. Er zullen
ongeveer twintig centra in Europa bij betrokken zijn. Indien nodig kan het
onderzoek ook worden uitgebreid naar andere delen van de wereld.

Doelstellingen:
Fase 1b: Het bepalen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) (maximaal 8
mg/kg/dag) door middel van veiligheid en tolerantie van meerdere doses AMG 951
toegediend door middel van intraveneuze (IV) infusie aan patiënten met NSCLC in
combinatie met chemotherapie en bevacizumab

Fase 2: Het evalueren van het objectieve responspercentage door middel van
gemodificeerd RECIST voor AMG 951 in verschillende dosisschema*s in combinatie
met carboplatine / paclitaxel ± bevacizumab voor patiënten met NSCLC.

Onderzoeksmodel:
Dit is een fase 1b/2 multicentrum, open-label, gerandomiseerd onderzoek van AMG
951 bij proefpersonen met voorheen onbehandelde stadium IIIb/IV NSCLC behandeld
met chemotherapie al dan niet met bevacizumab.

Voor het fase 1b deel van het onderzoek, zullen zes patiënten per groep op dag
1 gedurende 3 uur (±10 minuten) paclitaxel (200 mg / m2), carboplatine (AUC=6,0
mg/ml. min IV gedurende 15-30 minuten) en bevacizumab (15 mg/kg IV gedurende 90
minuten (± 10 minuten)) ontvangen. Dit zal worden gevolgd door AMG 951 in de
toegewezen dosis (continue IV-infusie gedurende 60 minuten ± 10 minuten). AMG
951 zal eenmaal daags op dag 1-5 worden toegediend. Er zullen maximaal 6
behandelingscycli worden toegediend.
Zes patiënten zullen worden opgenomen in cohort A1 voor het ontvangen van
chemotherapie, bevacizumab en AMG 951 op 4 mg/kg/dag. Na bestudering van de
DLT-gegevens zullen er nog eens zes patiënten worden opgenomen in cohort A2
(chemotherapie, bevacizumab en AMG 951 op 8 mg/kg/dag) of cohort A3
(chemotherapie, bevacizumab en AMG 951 op 1,5 mg/kg/dag). Alleen patiënten die
geschikt zijn voor het ontvangen van bevacizumab zullen worden opgenomen in het
fase 1b onderzoek. Patiënten met squameuze NSCLC en/of CZS-metastasen zullen
niet worden opgenomen in het fase 1b onderzoek.

Afhankelijk van hun geschiktheid voor het ontvangen van bevacizumab zullen
patiënten voor het fase 2 deel van het onderzoek worden ingedeeld bij een reeks
behandelingsgroepen. Patiënten met squameuze NSCLC en/of CZS-metastasen zullen
niet in aanmerking komen voor het ontvangen van bevacizumab en zullen worden
ingedeeld bij cohort A of B. Patiënten die geschikt zijn voor het ontvangen van
bevacizumab zullen worden ingedeeld bij cohort C, D of E. Cohorten worden als
volgt gedefinieerd:

Patiënten met squameuze NSCLC of CZS-metastasen:
Cohort A: alleen chemotherapie
Cohort B: chemotherapie plus gedurende 5 dagen 8 mg/kg AMG 951

Patiënten zonder squameuze NSCLC en zonder CZS-metastasen:
Cohort C: chemotherapie en bevacizumab
Cohort D: chemotherapie, bevacizumab plus gedurende 5 dagen 8 mg/kg AMG 951
Cohort E: chemotherapie, bevacizumab plus gedurende 2 dagen 8 mg/kg AMG 951

fase 1b: Zes patiënten zullen worden opgenomen in cohort A1 voor het ontvangen van chemotherapie, bevacizumab en AMG 951 op 4 mg/kg/dag. Na bestudering van de DLT-gegevens zullen er nog eens zes patiënten worden opgenomen in cohort A2 (chemotherapie, bevacizumab en AMG 951 op 8 mg/kg/dag) of cohort A3 (chemotherapie, bevacizumab en AMG 951 op 1,5 mg/kg/dag). Alleen patiënten die geschikt zijn voor het ontvangen van bevacizumab zullen worden opgenomen in het fase 1b onderzoek. Patiënten met squameuze NSCLC en/of CZS-metastasen zullen niet worden opgenomen in het fase 1b onderzoek. Fase II: Patiënten met squameuze NSCLC of CZS-metastasen: Cohort A: alleen chemotherapie Cohort B: chemotherapie plus gedurende 5 dagen 8 mg/kg AMG 951 Patiënten zonder squameuze NSCLC en zonder CZS-metastasen: Cohort C: chemotherapie en bevacizumab Cohort D: chemotherapie, bevacizumab plus gedurende 5 dagen 8 mg/kg AMG 951 Cohort E: chemotherapie, bevacizumab plus gedurende 2 dagen 8 mg/kg AMG 951

Last voor de patiënten:

Regelmatig bezoek aan ziekenhuis om de procedures te ondergaan, zoals vermeld
in bijlage A: anamnese en medicatiegeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale
levenstekens, CT/MRI-scan van de hersenen, ECG, hematologie, chemie, AMG 951 en
antilichaamspiegels. Bijwerkingen en gelijktijdige medicaties worden tijdens
de gehele deelname aan het onderzoek genoteerd.

Risico:
In vijf gerandomiseerde klinische trials was de incidentie van arteriële
trombo-embolische gebeurtenissen inclusief cerebrovasculaire accidents (CVA's),
ischemische aanvallen van tijdelijke aard (TIA*s) en myocard-infarcten (MI*s)
hoger bij patiënten die bevacizumab ontvingen in combinatie met chemotherapie
in vergelijking met de patiënten die alleen chemotherapie hebben ontvangen.
Een voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolische gebeurtenissen of een
leeftijd van ouder dan 65 jaar werd in verband gebracht met een verhoogd risico
van de ontwikkeling van arteriële trombo-embolische gebeurtenissen tijdens de
behandeling. Men dient voorzichtig te zijn bij het behandelen van deze
patiënten met bevacizumab. De behandeling dient voor goed gestopt te worden bij
patiënten die arteriële trombo-embolische gebeurtenissen ontwikkelen.
Eerdere blootstelling aan anthracycline en/of eerdere bestraling van de
borstwand kunnen mogelijk risicofactoren zijn voor het ontwikkelen van
congestief hartfalen. Men dient voorzichtig te zijn alvorens te starten met de
behandeling met bevacizumab bij patiënten met deze risicofactoren.
De hoogste bij mensen geteste dosis bevacizumab (20 mg/kg lichaamsgewicht,
intraveneus) werd in verband gebracht met zware migraine bij een aantal
patiënten. Overdoseringen met dit product zijn niet gemeld.