Primaire DoelHet primaire doel van deze studie is het identificeren van de optimale dosis van AS900672-Verrijkt om ovulatie te induceren bij oligo-anovulatoire onvruchtbare vrouwen.Secundaire Doelen* Aantonen dat het aantal klinische zwangerschappen…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Seksuele functie- en fertiliteitsstoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire onderzoeksvariabel is het aantal ovulaties (eisprongen)
Secundaire uitkomstmaten
Het hoofdzakelijke secundaire onderzoeksvariabel is het aantal klinische
zwangerschappen. Veiligheid eindpunten zijn het aantal stimulatie cyclus
annuleringen wegens risico op OHSS en multipele zwangerschap, de aard,
frequentie en gradering van bijwerking (AEs) en injectieplek reacties,
veranderingen van vitale tekenen en klinische laboratorium parameters,
frequentie van multipele zwangerschappen en de frequentie en gradering van
OHSS.
Achtergrond van het onderzoek
AS900672-Enriched heeft hetzelfde werkingsmechanisme als het humane recombinant
follikel stimulerende hormoon (r-hFSH) en het endogene FSH. FSH wordt
aangemaakt door de hypofyse en stimuleert ovariele follikel groei an rijping
tijdens de follikulaire fase van de menstruatie cyclus. Het beinvloedt de
granulosa cellen van de ovariele follikels door het stimuleren van cel
differentiatie, LH receptor expressie, stimulatie van steroidogenesis en
aromatase activiteit. Dit draagt bij tot de productie van één dominante
follikel dat ovuleert halverwege de cyclus en vrijgelaten wordt in de eileider
waar het bevrucht kan worden.
Clomifeen citraat (CC), een oraal anti-oestrogeen, is de eerste lijn
behandeling. Het zorgt voor ovulatie bij 60-85% van de patienten en resulteert
in zwangerschap bij ongeveer 30-40% van hen. Laparoscopische drilling, een
chirurgische procedure waarbij er gaatjes in de ovaria worden gemaakt, is een
alternatief wat voornamelijk effectief is bij dunne patienten met hoge LH
levels. Gonadotropine is de meest voorkomende tweede lijns therapie bij
patienten die niet zwanger raakten met CC. Onder de vele mogelijke behandel
protocollen, is de chronische lage dosis step-up methode de meest voorkomende.
Normaal duurt de behandeling 12 tot 14 dagen. Bij deze methode wordt de
stimulatie gestart met een lage FSH dosis, wat langzaam wordt verhoogd (niet
voor de eerste 14 dagen en dan met intervallen van niet minder dan 7 dagen) in
kleine stappen (37.5 IU/dag) tot een maximum van 225 IU/dag. Bij een start
dosering van 75 IU/dag werden een 70% mono-ovulatie, 40% zwangerschap en 6%
multipele zwangerschap gerapporteerd.
Een marktonderzoek van Merck Serono laat zien dat patienten angstig zijn over
het feit of ze zichzelf op de goede manier alle medicatie toedienen. Daarom is
het gemak van medicatietoediening een drijfveer in de keuze van het
gonadotropine product. AS900672-Verrijkt is bedoeld als langwerkend FSH. Het
heeft een langere halfwaarde tijd dan de nu beschikbare FSH producten en zal
daarom het benodigde aantal injecties verlagen. Deze behandelings simplificatie
zou het comfort van de patienten verhogen en het risico op toedieningfouten
verlagen. Gebaseerd op de beschikbare data, wordt van een eenmalige injectie
met AS900672-Verrijkt verwacht dat het de ovaria stimulatie de eerste 6 tot 7
dagen van de stimulatie cyclus steunt en gevolgd kan worden door dagelijkse
r-hFSH injecties om een optimale folliculaire ontwikkeling tot stand te
brengen.
Doel van het onderzoek
Primaire Doel
Het primaire doel van deze studie is het identificeren van de optimale dosis
van AS900672-Verrijkt om ovulatie te induceren bij oligo-anovulatoire
onvruchtbare vrouwen.
Secundaire Doelen
* Aantonen dat het aantal klinische zwangerschappen bij de optimale effectieve
dosis van AS900672-Verrijkt in dezelfde range ligt als het aantal klinische
zwangerschappen bij gebruik van een dagelijkse follitropine alfa dosering, en
* Evalueren van de veiligheid en tolerantie van AS900672-Verrijkt bij
oligo-anovulatoire onvruchtbare vrouwen die ovulatie inductie ondergaan.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 2, multicenter, gerandomiseerd, assessor geblindeerd, actief
vergelijkende, parallelgroep dosering bepalende studie om AS900672-Verrijkt
versus follitropine alfa (GONAL-f®) te evalueren in oligo-anovulatoire
onvruchtbare vrouwen die ovulatie inductie (OI) ondergaan. De studie wordt in
drie stadia uitgevoerd: i) een initieel stadium om de effectieve dosis te
bepalen onder de vier geteste doseringen van AS900672-Verrijkt, ii) een tweede
stadium om de optimale effectieve dosis van AS900672-Verrijkt te bepalen, en
iii) een finaal stadium om additionele zwangerschapdata te krijgen van de
geselecteerde optimale dosis van AS900672-Verrijkt. Een Data Monitoring
Commissie (DMC) zal de resultaten na de eerste twee stadia bekijken en
aanbevelingen doen voor de dosis van AS900672-Verrijkt, die getest zal worden
in het daaropvolgende stadium.
De AS900672-Verrijkt doseringen die geevalueerd worden zijn 10, 20, 30 en 40
Ig, toegediend als een eenmalige injectie, en, afhankelijk van de ovaria
respons van elke patient, gevolgd door een dagelijkse supplementaal
follitropine alfa 75 IU injectie, waarmee gestart mag worden op stimulatie dag
7. Patienten die gerandomiseerd zijn in de vergelijkende arm, krijgen elke dag
injecties met follitropine alfa (GONAL-f®) 75 IU.
Oligo-anovulatoire onvruchtbare vrouwen die in aanmerking komen voor OI zullen
eerste gescreend worden voor randomisatie. Elke patient mag mee doen met één
behandelingscyclus. De behandeling begint op stimulatie dag 1 (S1),
overeenkomend met dag 3 of 4 van een geïnduceerde menstruatie cyclus, wanneer
de patient gerandomiseerd zal worden om een van de vier AS900672-Verrijkt
doseringen of een dagelijkse follitropine alfa (GONAL-f®) 75 IU injectie te
krijgen. De patienten komen terug naar de kliniek op stimulatie dag 5 (S5),
stimulatie dag 7 (S7) en wanneer nodig bevonden door de onderzoeker (Sn) om de
ovaria respons te controleren. Vanaf dag 7, en afhankelijk van de individuele
ovaria respons, kunnen patienten die AS900672-Verrijkt toegediend hebben
gekregen, dagelijks een supplementale r-hFSH, in de vorm van folitropine alfa
75 IU injecties, krijgen. Ovaria stimulatie behandeling gaan in alle
behandelingsarmen door, totdat de criteria voor hCG toediening zijn behaald met
een maximum van 14 dagen (S14). Tenzij de ovaria respons nabij is (d.w.z. een
klinisch relevante stijging van oestradiol (E2) vergeleken met baseline), dan
mag, na beoordeling van de onderzoeker, de stimulatie behandeling nog 1 of 2
dagen doorgaan.
Recombinant hCG (r-hCG) wordt toegediend wanneer de ovaria echo minder dan of
gelijk aan 3 follikels met een gemiddelde diameter van meer dan of gelijk aan
14 mm laat zien en wanneer 1 of 2 van deze follikels een diameter hebben van
meer dan of gelijk aan 17 mm. Om de ovulatie te induceren wordt er eenmalig een
r-hCG 250 Ig gegeven. Binnen 48 uur na de r-hCG toediening moet er inseminatie
via geslachtsgemeenschap of intrauterine inseminatie (IUI) plaatsvinden. Er
wordt geen luteale support gegeven. Bloed voor progesteron (P4) levels moet
gegeven worden op 5 tot 7 dagen en weer op 8 tot 10 dagen na de hCG toediening
met 3 dagen tussen de verschillende monsters.
15 tot 20 dagen na hCG toediening komen alle patienten terug naar de kliniek
voor een post-behandeling follow-up visite. Patienten met een positieve
zwangerschapstest (M-hCG > 10 IU/L) ondergaan 35 tot 42 dagen na het toedienen
van het hCG een echo om klinische zwangerschap te bevestigen.
Tijdens de behandelperiode wordt er ook van alle patienten bloed afgenomen voor
een populatie farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) analyse.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deze studie bestaat uit drie fases. In de eerste fase (meest effectieve doseringen) zijn er 5 groepen: één groep krijgt het vergelijkende middel GONAL-f® dagelijks geinjecteerd, de andere 4 groepen krijgen respectievelijk een eenmalige 10, 20, 30 of 40 microgram AS900672-Verrijkt injectie (gevolgd door supplementale dagelijkse GONAL-f® injecties). In de tweede fase valt/vallen de meest ineffectieve dosering(en) van AS900672-Verrijkt af en gaat men verder met het vergelijken van de andere doseringen van AS900672-Verrijkt met GONAL-f® om de meest optimale effectieve dosering(en) te bepalen. In de derde fase wordt er gekeken naar de additionele zwangerschaps data met weer de overgebleven doseringen na de tweede fase.
Inschatting van belasting en risico
Gebaseerd op de resultaten van het fase 1 onderzoek, blijkt AS900672-Verrijkt
goed verdragen te worden. Gebaseerd op de resultaten van niet-klinisch
onderzoek, bestaat er een teratogeen potentieel. Daarom worden testen gedaan om
zwangerschap uit te sluiten voordat de therapie met AS900672-Verrijkt zal
beginnen. Er werden geen anti-AS900672-Verrijkt antilichamen gevonden tijdens
de fase 1 studie. Het kan echter wel dat wanneer een groter aantal patienten
dit middel krijgt toegediend, zoals in deze fase 2 studie, er wel een immuun
respons optreed, alhoewel dit hoog onwaarschijnlijk zal zijn na een eenmalige
injectie.
Verder kan de langere half-waarde tijd van de stof leiden tot een verhoogd
optreden van OHSS of, als gevolg van het voorkomen van hyperstimulatie, tot een
hoger aantal van stimulatiecyslus annuleringen in vergelijking met de
follitropin alfa behandeling. Door het vroege ontwikkelingsstadium van
AS900672-Verrijkt is het onbekend of patienten enige klinisch voordeel kunnen
verwachten door aan deze studie mee te doen vergeleken met de standaard
behandeling en in termen van het aantal zwangerschappen. Gebaseerd op fase 1
resultaten is AS900672-Verrijkt in staat om multipele folliculaire ontwikkeling
te stimuleren. Het moet echter nog gedemonstreerd worden of behandeling met
AS900672-Verrijkt ovulatie zal induceren bij oligo-anovulatoire vrouwen, gezien
de hoog variable ovaria respons in deze populatie, en of het verkregen aantal
zwangerschappen klinisch acceptabel is.
Publiek
9, Chemin des mines
CH-1202 Geneve
Zwitserland
Wetenschappelijk
9, Chemin des mines
CH-1202 Geneve
Zwitserland
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Oligo-anovulatoir gedefinieerd als een menstruatie periode van 35 dagen tot 6 maanden,
2. Spontane menstruatie of een positieve respons op progestin of clomifeen citraat binnen de voorgaande 6 maanden,
3. Tussen de 18 en 36 jaar (inclusief) oud op het moment van tekenen van het informed consent,
4. Body mass index tussen 18 en 30 kg/m2 (inclusief),
5. Waarden van het vroege folliculaire fase serum TSH, DHEA-S, prolactine en FSH zijn binnen de normaal waarden van het centrale laboratorium,
Uitzondering: Proefpersonen met een laag TSH waarde die een vervangende therepaie ondergaan hebben, kunnen geinlcudeerd worden naar oordeel van de onderzoeker als de lokale laboratorium test resultaten (T4) voldoende schildklier functie laten zien,
6. Glucose en insuline spiegels in nuchtere toestand zitten tussen de normaal waarden van het centraal laboratorium,
7. Normale uterus holte en de aanwezigheid van tenmintse één eierstok met aan dezelfde zijde een eileider, aangetoond door HSG en/of laparoscopy-hysteroscopy in de afgelopen 3 jaar,
8. Uitstrijkje zonder klinisch significante afwijkingen binnen de afeglopen 6 maanden voor randomisatie,
9. Negatieve zwangerschapstets voor randomisatie,
10. Mannelijke parnter met een zaadanalyse die aangetoond heeft adequaat te zijn voor inseminatie via gemeenschap en/of via IUI, binnen 6 maanden voor randomisatie,
N.B.: Gebruik van sperma donor is niet toegestaan,
11. Willen en in staat zijn om zich aan het protocol te houden,
12. Vrijwillig afgeven van een getekend informed consent, vooraf aan elke studie gerelateerde procedure wat niet behoorde tot de normale medische zorg, met daarbij het besef van het recht op terugtrekking van het informed consent zonder dat dat gevolgen heeft op haar toekomstige medische zorg, inclusief de bereidheid om follow-up informatie te geven over de baby's geboren n.a.v. deze studie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Geschiedenis van 2 of meer dan 2 opeenvolgende gonadotrofine stimulatie cycli dat niet tot ovulatie leidden,
2. Geschiedenis van clomifeen citraat stimulatie cycli waarvan geen tot ovulatie leidden,
3. Eerdere excessieve respons op gonadotrofine stimulatie, gedefinieerd als een ontwikkeling van groter of gelijk aan 4 mature follikels (>17mm) of afbreken van de OI cyclus door excessieve respons na behandeling met FSH bij een dosis van kleiner of gelijk aan 75 IU/dag,
4. Eerdere hevige ovarium hyperstimulatie syndroom (OHSS),
5. In de voorafgaande 30 dagen gonadotrofine, clomifeen citraat, GnRH analoog, tamoxifen of aromatase remmers toegediend hebben gekregen,
6. Laparoscopische ovaria drilling en/of ovaria cauterisatie in de afgelopen 6 maanden,
7. Elke contraindicatie voor zwangerschap en/of voor zwanger te blijven tot de bevalling,
8. Een klinische zwangerschap dat eindigde als een miskraam in de laatste 3 maanden,
9. Een geschiedenis van meer dan of gelijk aan 3 achtereenvolgende miskramen, door welke oorzaak dan ook,
10. Abnormale gynaecologische bloeding door onbekende oorzaak,
11. Klinisch significate abnormale bevindingen van de uterus holte gebaseerd op een transvaginale ech van het bekken uitegvoerd tijdens de screening,
12. Aanwezigheid van edometriosis grade III - IV,
13. Cyste in de eierstok met een gemiddelde diameter van meer dan 25mm en E2 groter dan 80pg/mL op de dag van randomisatie,
14. Bekend met eierstok-, baarmoeder- of borstkanker,
15. Adrenale congenitale hyperplasie, gedeeltelijk of compleet enzymatisch block,
16. Gebruik van metmorfine in relatie tot onvruchtbaarheid in de afgelopen 2 maanden,
17. Bekende allergie op of overgevoelig voor humane gonadotrofine preparaten of voor bestanddelen gelijk aan een van de andere medicaties die gegeven worden tijdens dit onderzoek,
18. Elke contraindicatie voor gonadotrofine therapie,
19. Proefpersoon of mannelijke partner van proefpersoon is bekend met een infectie van het humaan immunodeficientie vrus (HIV) of positieve hepatitis B oppervlakte antigen (HBsAg) of ant-hepatitis C antilichamen,
20. Elk middelen misbruik of bekend met drugs-, medicijnen- of alcoholmisbruik in de afgelopen 5 jaar.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2007-002823-34-NL |
| CCMO | NL19546.029.07 |