Een fase Ib/II studie van AMG 655 in combinatie met doxorubicine voor de eerstelijnsbehandeling van lokaal uitgezaaid, niet-operabel weke delen sarcoom

In dit onderzoek wordt het onderzoeksgeneesmiddel AMG 655 geëvalueerd met
betrekking tot de behandeling van patiënten met weke delen sarcoom (Soft Tissue
Sarcoma, STS). Patiënten in dit onderzoek krijgen Doxorubicine-chemotherapie
plus placebo of doxorubicine in combinatie met AMG 655.

De route van het aan tumornecrosefactor (TNF) verwante, apoptose-inducerende,
ligand (TRAIL) is een potentieel therapeutisch doel voor kanker. Verschillende
vermeldingen zijn aanmoedigend voor het ontwikkelen van AMG 655 in combinatie
met chemotherapie voor het behandelen van sarcoom. Monsters van sarcoom tumor
brengen hoge niveaus van TRAIL-receptor 1 en TRAIL-receptor 2 tot expressie,
zoals bepaald door middel van immunohistochemie. In in vitro modellen,
waaronder menselijke cellijnen, primaire weefselkweek, en menselijke
tumor-xenotransplantaatmodellen, is weergegeven dat TRAIL in meerdere
sarcoomsubtypen apoptose induceert, en dat in combinatie met chemotherapie,
voornamelijk doxorubicine, deze activiteit toeneemt.
Het antilichaam tegen de TRAIL-receptor 2, lextumumab, bereikt in een aantal
individuen met moeilijk te genezen zachte-weefsel sarcoom aanhoudende
stabilisatie van de ziekte. Dit protocol is het eerste onderzoek van AMG 655 in
combinatie met doxorubicine. Op basis van het veiligheidprofiel, dat is
waargenomen in het eerste onderzoek met AMG 655 in mensen, het
werkingmechanisme en de kenmerken van het geneesmiddelproduct van doxorubicine
en AMG 655, worden overlappende toxiciteiten tussen AMG 655 en doxorubicine
niet verwacht.
Aan dit onderzoek zullen ongeveer 30 centra deelnemen en deze zullen over de
Verenigde Staten en Europa zijn verspreid. Het aantal patiënten wat zal
deelnemen aan dit onderzoek is ongeveer 117. Ongeveer 5 tot 27 patiënten in
deel 1 en ongeveer 90 patiënten in deel 2

Deel 1 (fase 1b): Voor het identificeren van een dosis van AMG 655, in
combinatie met doxorubicine, welke veilig en verdraagbaar is, zoals bepaald
door het verloop van dosisgelimiteerde toxiciteit.

Deel 2 (fase 2): Voor het beoordelen van de werkzaamheid, zoals gemeten door
progressievrije overleving, van AMG 655 bij de dosis die is geselecteerd in
deel 1, in combinatie met doxorubicine.

Dit is een multicentrum, 2-delig fase 1b/2 onderzoek van AMG 655 in combinatie
met doxorubicine als eerstelijns therapie voor individuen met lokaal gevorderd
of metastatisch, niet opereerbaar zachte-weefsel sarcoom (STS).
Deel 1: is een open-label fase 1b segment voor het identificeren van een dosis
van AMG 655 in combinatie met doxorubicine welke veilig en verdraagbaar is
zoals bepaald door het verloop van dosisgelimiteerde toxiciteit. Initieel
zullen ongeveer 6 individuen worden gerekruteerd voor het ontvangen van de
doeldosis van AMG 655 (15 mg/kg Q3W) in combinatie met doxorubicine (75 mg/m2
Q3W). De eerste 3 individuen zullen met een snelheid van 1 of minder dan 1
individu per week worden gerekruteerd. Indien het doeldosisregime veilig is,
zoals gebaseerd op het verloop van dosisgelimiteerde toxiciteit, zal deel 2
open gaan voor inschrijving. Indien dit regime niet veilig is, zullen voor het
identificeren van de maximale aanvaardbare dosis van AMG 655 in combinatie met
doxorubicine subsidiaire lagere dosisniveaus worden onderzocht (bijvoorbeeld, 5
mg/kg; 1,5 mg/kg).
Deel 2: is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerde fase 2
onderzoek van doxorubicine in combinatie met AMG 655 bij de doeldosis, de
maximale aanvaardbare dosis (indien lager dan de doeldosis; zoals bepaald in
deel 1), of een subsidiaire lagere dosis. Deel 2 zal individuen (n = 90) in een
2:1 verhouding randomiseren voor het ontvangen van AMG 655 (arm A; n = 60), of
placebo (arm B; n = 30), in combinatie met doxorubicine. Individuen zullen
worden ingedeeld in histologisch celtype (liposarcoom versus leiomyosarcoom
versus anderen), en Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG
0 versus ECOG 1)

In beide delen van het onderzoek wordt doxorubicine toegediend op dag 1 van elke 21 daagse cycli, gevolgd door AMG 655 (deel 1; deel 2, arm A) of placebo (deel 2 arm B). Niet meer dan 6 cycli doxorubicine zullen worden gegeven. AMG 655 of placebo monotherapie kunnen worden voortgezet als doxorubicine wordt gestopt, tot ziekte progressie, overlijden of onacceptabele toxiciteit, terug trekkeen van het consent of een administratieve beslissing, tot 20 maanden na eerste toediening van de studie medicatie. In deel 2 van de studie, patiënten in de placebo groep (arm B) kunnen de kans krijgen om open label AMG 6555 te krijgen ( omdraaien van de behandeling) tot ziekte progressie.

Individuen zullen gedurende tot 6 cycli doxorubicine en AMG 655 (deel 1; deel
2, arm A) of placebo (deel 2, arm B) ontvangen, gevolgd door AMG 655 of placebo
alleen, tot aan het moment van progressie van de ziekte, dood, intolerantie
voor AMG 655 of placebo, terugtrekking van de toestemming, of administratieve
beslissing, verder gedurende tot 30 maanden vanaf de eerste toediening van het
behandelingonderzoek. In aanmerking komende individuen betreffende arm B kunnen
daarna een voortgezette behandeling met alleen het middel AMG 655 ontvangen
totdat daarop volgende progressie van de ziekte, dood, onacceptabele
toxiciteit, terugtrekking van de toestemming, of administratieve beslissing,
verder gedurende tot 30 maanden vanaf de eerste toediening van het
behandelingonderzoek. Er wordt voorzien dat de mediaan overleving op de
controle arm, niet omvattende een behandelingseffect dat het resultaat is van
eventueel later toegediend AMG 655, ongeveer tot 12 maanden is (van Glabdeke et
al., 1999).
De maximale duur van het onderzoek is ongeveer 52 tot 60 maanden (vanaf het
moment dat het eerste individu werd ingeschreven in deel 1 tot aan ongeveer 36
maanden vanaf het moment dat het laatste individu in deel 2 werd
gerandomiseerd).
Het vervolgbezoek voor de veiligheid zal 30 dagen (+ 3 dagen) na de laatste
dosis van de te onderzoeken behandeling plaats vinden. Het vervolgbezoek na 60
dagen zal 60 dagen (+ 14 dagen) na de laatste dosis van te onderzoeken
behandeling plaats vinden. Het individu zal in het lange-termijn-vervolg elke 3
maanden (± 2 weken), tot 36 maanden nadat het laatste individu is
gerandomiseerd, worden gecontacteerd voor het vaststellen van overleving en
progressie van de ziekte , indien niet eerder gedocumenteerd.