Gerandomiseerde fase II haalbaarheidsstudie van cetuximab in combinatie met 4 cycli TPF, gevolgd door platinumgebaseerde chemo-radiostrategieën

Hoofdhalscarcinomen beslaan ongeveer 6% van alle kankers met een geschatte
incidentie rond de 643.000, met 351.000 doden wereldwijd in 2002. Vroege
stadia (stadium I en II) bereiken een 5 jaars ziektevrije overleving van 80-90%
met chirugie of radiotherapie. Uitgebreide ziekte (stadium III en IV) kan
worden ingedeeld in lokaal uitgebreid resectabele ziekte, irresectable locaal
uitgebreide ziekte en recidiverende of gemetastaseerde ziekte. De patienten met
resectabele ziekte zijn behandeld met chirurgie gevolgd door radiotherapie.
Echter slechts 30-40% van de patienten kan hiermee worden gecureerd.
Definitieve radiotherapie is gebruikt als primaire behandeling voor
irresectable locaal uitgebreide ziekte maar de resultaten waren slecht met een
5 jaars overleving van ongeveer 10%. De redenen voor het falen van de therapie
zijn locale terugkeer van de ziekte, het optreden van afstandsmetastasen, naast
het optreden van tweede primaire tumoren. Deze slechte uitkomsten van
locoregionale behandelingen bij de behandeling van locaal uitgebreide ziekte
heeft er toe geleid chemotherapie in te zetten om de behandeling van deze groep
patienten te verbeteren.

Deze ontwikkelingen lopen langs paralelle wegen. Aan de ene kant is er door
verbetering van de chemotherapie schema*s hernieuwde interesse voor
inductie-chemotherapie voorafgaand aan de locoregionale behandeling. Taxanen in
combinatie met platinum en 5FU zijn effectiever gebleken dan platinum en 5 FU
bij de inductie chemotherapie gemeten naar response rate, time to treatment
failure. Of dit bij de hele groep resulteert in een betere overleving is
onderwerp van lopende fase III onderzoeken; voor irrecetable tumoren is wel een
overleving voordeel gevonden.
Chemoradiatie met cisplatin wordt momenteel beschouwd als de standaard
behandeling. Meta analyses van fase III studie toenen dat concomitante
chemoradiatie een 8-11% overlevingsvoordeel geeft ten opzichte van alleen
bestraling bij patienten met een niet resectable lokaal uitgebreide ziekte, met
name door het verbeteren van de locoregionale controle.

Cetuximab heeft toegevoegd aan zowel radiotherapie als platinum bevattende
chemotherapie effectiviteit bij deze patientengroep laten zien in de lokaal
uitgebreide als in de gemetastaseerde setting.


Het optimale regime met combinatie van deze modaliteiten is niet bekend.

Het doel van deze studie is om één van twee platinum strategieen te selecteren
voor het gebruik als de experimentele arm van een te volgen fase III studie.
Dit is een screening feasibility studie die alleen experimentele armen bevat.

2 cycli van TPF zullen worden toegediend. In afwezigheid van progressie, zullen
patiënten worden behandeld met 2 extra cycli van TPF. In geval van een SD / PR
/ CR na 4 Cycli, dan radio-chemotherapie zal worden gegeven. Als er minder dan
SD is, dan gaan patiënten Off studie. Maximaal twee weken vertraging zullen
worden toegestaan tussen de laatste Cyclus van TPF en het starten van de
radiotherapie (maximaal 5 weken vanaf het begin van de laatste cyclus van TPF
behandeling). Alle patiënten krijgen gelijktijdig Cetuximab bij doseringen
zoals hieronder uiteengezet.
Arm 1: Inductie chemotherapie met TPF gevolgd door gelijktijdige
chemoradiotherapy wekelijkse met cisplatine.
Arm 2: Inductie chemotherapie met TPF gevolgd door gelijktijdige
chemoradiotherapy met wekelijkse carboplatin.
Beide armen worden gegeven met cetuximab gedurende de gehele behandeling met
een oplaaddosis van 400mg/m2 en vervolgens 250mg/m2 wekelijks.

inductie chemotherapie gevolg door radiochemotherapie met cisplatin of carboplatin, gecombineert met wekelijkse toediening van cetuximab.

De behandeling in deze studie is langer (20 weken ten opzichte van 7 weken) en
omvat meer middelen dan standaard behandeling met cisplatin 3 wekelijks en
radiotherapie. Er vinden meer evaluaties plaats voor het beoordelen van de
inductie chemotherapie.

Voor Docetaxel is de meest voorkomende bijwerking een tijdelijke daling van het
aantal witte bloedcellen (granulocyten) die helpen om infecties te bestrijden.
Huidreacties, lage bloeddruk en andere allergische reacties kunnen optreden
terwijl het geneesmiddel wordt toegediend. Ondanks de steroïden kunnen
gewichtstoename en gezwollen benen en/of gezicht voorkomen. Deze symptomen zijn
omkeerbaar en zullen worden behandeld als ze zich voordoen.
Cisplatine en carboplatine veroorzaken meestal myelosuppressie, gehoorverlies
en nierfunctieproblemen evenals neurologische problemen zoals paresthesie.
5 FU kan mondslijmvliesontsteking, diarree, hand-voetsyndroom, hartischemie en
lichtgevoeligheid veroorzaken.
Radiotherapie kan roodheid of pijn teweegbrengen op de huid van het bestraalde
gebied, evenals moeheid. Het kan ook de tanden aantasten.
Hoewel Cetuximab in klinische studies al is toegediend aan meer dan 2300
patiënten, zijn er nog meer studies nodig om te begrijpen hoe dit geneesmiddel
het best wordt gebruikt. We kennen niet alle bijwerkingen van het
studiegeneesmiddel als het afzonderlijk wordt gebruikt of gecombineerd wordt
met andere geneesmiddelen.
de meest frequente bijwerkingen zijn: huiduitslag (kan op acne lijken),
moeheid, misselijkheid, diarree, hoofdpijn, koorts, dyspneu, griepsymptomen en
braken, hypomagnesemie.
Andere bijwerkingen die gerapporteerd werden in deze studies, waren onder meer:
kortademigheid, slaapproblemen, flatulentie, maagkrampen, anemie, verlies van
eetlust, blozen, mondzweren, poederachtige smaak, rugpijn en abnormale
leverfunctietests.
De mogelijkheid bestaat dat op de plaats van het infuus reacties optreden
tijdens of na de toediening van cetuximab. In klinische trials werden ernstige
overgevoeligheidsreacties, gekenmerkt door een snel opkomen
luchtwegenobstructie, urticaria, en/of hypotensie, geobserveerd bij 2,7% van de
patiënten die met cetuximab werden behandeld. Als dit optreedt, zal aangepaste
medicatie beschikbaar zijn om deze reacties te behandelen.
De symptomen die als ernstige werden beoordeeld en die bij 12,1% van de
behandelde patienten werden gerapporteerd, zijn buikpijn, allergische reacties,
asthenie, koorts. Dit werd gemakkelijk onder controle gehouden met aangepaste
medicatie.
Momenteel is er in de Cetuximab-studies (meer dan 2300 patiënten) 1 overlijden
geweest, dat waarschijnlijk te wijten was aan toxiciteit/problemen in verband
met geneesmiddelen. Daarom zal u tijdens de studie zeer nauwlettend worden
opgevolgd wat bijwerkingen betreft.
De effecten van de behandeling op een embryo of een foetus werden nagegaan bij
zwangere apen. In deze studie veroorzaakte Cetuximab geen
ontwikkelingstoxiciteit bij foetussen, zelfs niet bij voor de moeder toxische
doses. Aangezien er echter geen bewijsmateriaal is met betrekking tot mensen
kunnen zwangere vrouwen niet deelnemen aan deze studie. Ook borstvoeding is
niet toegestaan tijdens de studie aangezien het kind hierdoor aan de
behandeling kan worden blootgesteld.
De risico*s geassocieerd met het afnemen van bloed uit uw arm zijn pijn, blauwe
plekken, duizeligheid, en in zeldzame gevallen infecties. De MRI, CT en
botscans die uw arts nodig heeft, stellen u bloot aan kleine doses straling.
Bij sommige mensen kunnen de kleurstoffen die bij MRI, CT en botscans worden
gebruikt, allergische reacties teweegbrengen.