Clopidogrel ter preventie van hartschade bij patienten met asymptomatisch peri-operatief acuut coronair syndroom.

Trombose is de onderliggende oorzaak van het acuut coronair syndroom en wordt
veroorzaakt door het loslaten van een arterosclerotische plaque. Aspirine
vermindert het risico dat deze plaqeus loslaten. Hierdoor is het risico op
acute hartdood of een myocard infarct kleiner. Echter, het risico op het
ontstaan van deze events is nog steeds substantieel, zowel op de korte als
lange termijn. Clopidogel, een thienopyridine derivaat, is een
trombocytenaggregatieremmer en remt de bloedplaatjes aggregatie, geïnduceerd
door adenosine diphophaat. Hierdoor vermindert het aantal ischemische events.
De combinatie van dit medicijn met aspirine (blokkeert de thromboxane
gemedieerde route van bloedplaatjes aggregatie) kan extra bescherming bieden
tegen hartschade.

Patiënten die een vaatoperatie ondergaan hebben een verhoogd risico op
cardiovasculaire complicaties, zowel peri-operatief als op de lange termijn.
Ondanks intensieve pre-operatieve risicoanalyse op coronairlijden, consistente
medicamenteuze behandeling en zo nodig coronaire revascularisatie, is er bij
ongeveer 20% van de patiënten sprake van peri-operatieve hartschade met een
Troponine T stijging in het bloed. Vaak hebben patiënten hierbij geen cardiale
klachten. De lange termijn prognose van deze patiëntengroep is slecht, 25% van
de patiënten overlijdt binnen 1 jaar post-operatief, meestal als gevolg van
cardiale complicaties.

Studies bij niet-chirurgische patiënten met acuut coronair syndroom tonen dat
behandeling met clopidogrel naast aspirine de cardiovasculaire uitkomst kan
verbeteren. In de CURE trial (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent
Recurrent Events) zijn 12.562 patiënten gerandomiseerd met symptomen passend
bij het acuut coronair syndroom. Binnen 24 uur na het ontstaan van de klachten
werd begonnen met behandelen: clopidogrel of placebo naast de standaard
behandeling met Aspirine gedurende 3 tot 12 maanden. Deze trail toont dat
clopidogrel geassocieerd is met een relatieve risicoreductie van 20% ten
opzicht van hartdood, hartinfarct of beroerte.

Routinematig worden patiënten, die een grote vaaroperatie ondergaan, behandeld
met een laag moleculaire heparine, een statine en aspirine. Het toevoegen van
clopidogrel aan deze standaardmedicatie kan voor deze patiënten voordelig zijn.
Het ontstaan van bloedingscomplicaties is een punt van groot belang. In de
CASPAR-trial is onderzocht of door toevoeging van clopidogrel aan de standaard
medicatie de perifere circulatie verbetert bij 801 patiënten met perifere
arteriële bypass grafts. In deze trial is een incidentietoename van
bloedingscomplicaties van 1.2 naar 2.1% geobjectiveerd bij patiënten additief
behandeld met clopidogrel. De incidentie levensbedeigende bloedingscomplicaties
toonde geen significante stijging. Recent is in het Erasmus Medisch Centrum
onderzoek gedaan naar patiënten die een vaatoperatie moesten ondergaan en
recentelijk gestent waren in een coronair arterie. Deze studie toonde dat het
continueren van bloedverdunnende medicatie niet leidde tot meer bloed
transfusies.

Deze studie is gericht op het additieve effect van clopidogrel naast
behandeling met aspirine bij patiënten met een hoog cardiaal risico profiel die
een vaatoperatie hebben ondergaan. Gekeken wordt naar de veiligheid van deze
duo-therapie en cardiale uitkomsten op de lang termijn.

Doel 1)
Bepalen of behandeling met clopidogrel naast aspirine superieur is ten opzichte
van behandeling met alleen aspirine
- bij patiënten die een vaatoperatie ondergaan met met post-operatief
o een troponine T stijging
o geen cardiale klachten

Doel 2)
Bepalen wat de invloed is van clopidogrel op bloedings complicaties
- bij patiënten die een vaatoperatie ondergaan met met post-operatief
o een troponine T stijging
o geen cardiale klachten

Doel 3) Pre-operatieve risicofactoren beschrijven met een voorspellende waarde
op het ontstaan van de uitkomstmaten bij deze patiëntengroep

Doel 4) Nieuwe biomarkers ontdekken die een voorspellende waarde hebben op het
ontstaan van de uitkomstmaten bij patiëntengroep

PATIENTEN SELECTIE:
Op de polikliniek vaatchirurgie worden alle patiënten gescreened en beoordeeld
voor mogelijke inclusie in het onderzoek. Patiënten die voldoen aan één van de
inclusie criteria, en waarop geen exclusie criteria toepasbaar zijn, worden
gevraagd te participeren in het onderzoek. Nadat 'informed consent' is
verkregen, wordt alle data van de patiënt bewaard in de studie database.

Patiënten die post-operatief geen troponine stijging hebben, worden niet
gerandomiseerd. Echter, de data van deze patiënten blijft opgeslagen in de
database opgeslagen. De patiënten worden routinematige teruggezien op de
polikliniek. De data verkregen van deze patiënten wordt gebruikt voor doel 3
van dit onderzoek.

Patiënten die post-operatief een troponine stijging hebben zonder klachten die
wijzen op cardiale ischemie worden dubbelblind gerandomiseerd in twee groepen:
Groep 1 = Clopidogrel 75 mg eenmaal per dag (met eenmalige oplaaddosis van
300mg) + aspirine, Groep 2 = aspirine.

PRE-OPERATIEF BELEID:
Pre-operatief beleid wordt uitgevoerd volgens de huidige ACC/AHA richtlijnen en
omvat minimaal het volgende:

Van alle patiënten zullen de volgende risicofactoren worden beoordeeld
1. leeftijd > 70 jaar
2. Angina pectoris in de voorgeschiedenis of recent / heden aanwezig
3. Myocard infarct in de voorgeschiedenis
4. Transient ischemic attack (TIA) of cerebrovascular accident (CVA) in de
voorgeschiedenis
5. Congenitaal hart falen in de voorgeschiedenis of recent / heden aanwezig
6. Diabetes mellitus, insuline afhankelijk of insuline onafhankelijk
7. Nierinsufficientie (Kreatinine > 160 mmol/l) en kreatinine klaring
8. Hypertensie in de voorgeschiedenis of recent / heden aanwezig
9. Chronic obstructive pulmonary disease

Bloed bepalingen:
Bij alle patiënten zullen de volgende bloedbepalingen pre-operatief worden
verricht.
1. NT-proBNP
2. Nuchter glucose
3. Troponine T
4. Total cholesterol, LDL, HDL, triglyceriden
5. High-sensitive CRP
6. Interleukin-6, sTNF-alfa
7. 10 ml bloed

Echocardiografie:
Alle patiënten zullen pre-operatief een echo van het hart krijgen. Gekeken
wordt naar:
1. Linker ventrikel functie
2. Wandbewegingsstoornissen
3. Klep afwijkingen

Dobutamine stress test:
Patiënten die doorverwezen worden voor een dobutamine stress test hebben 3 of
meer van de volgende cardiale risicofactoren: hartinfarct, beroerte, angina
pectoris, congenitaal hartfalen, nierinsufficiëntie, leeftijd > 70 jaar).
Patiënten met aanwijzingen voor een hoofdstam stenose (LAD) zullen eerst
coronaire revascularisatie ondergaan.

Electrocardiografie:
Bij alle patiënten wordt pre-operatief een electrocardiogram verricht.

Enkel-arm index:
Bij opname wordt bij alle patiënten een enkel-arm index gedaan.

Medicamenteuze therapie:
Alle patiënten zonder contra indicaties zullen behandeld worden met de volgende
medicijnen:
1. Beta-blocker, bij voorkeur bisoprolol, gedoseerd op een streef
hartritme van 60/65 per minuut
2. Statine, bij voorkeur fluvastatine XL 80mg
3. Aspirine
4. Protonpomp remmer, bij voorkeur pantoprazol 40mg

PERI-OPERATIEF BELEID:
Peri-operatief beleid wordt verricht volgens de huidige ACC/AHA richtlijnen en
omvat minimaa het volgende:
1. Troponine T bepaling, 1x pre-operatief en op dag 1, 2, 3 en 7 post-operatief
2. ECG op dag 1, 3, en 7 post-operatief of op indicatie
3. Als er sprake is van een troponine stijging zonder cardiale klachten vindt
randomisatie van patiënten plaats in een clopidogrel of placebo groep. Er
wordt gebruik gemaakt van een randomisatie lijst verkregen via de computer.
4. In het geval dat adequate medicamenteuze therapie niet oraal toegediend kan
worden, vindt intraveneuze toediening van de beta-blokker plaatst en wordt zo
snel gestart met orale toediening van de statine en aspirine.

BELEID NA ONTSLAG:
Patiënten worden behandeld volgens de huidige ACC/AHA richtlijnen. Echter, de
follow up bevat mininaal 4 controle bezoeken post-operatief, na 30 dagen, 3
maanden, 6 maanden en 12 maanden.

Gedurende deze bezoeken worden de case record forms volledig bijgewerkt en de
aanwezigheid van vooraf gedefinieerde uitkomstmaten beoordeeld.

Indien proefpersoon in de perioperatieve setting een troponine stijging ontwikkeld, zonder dat er sprake is van ECG afwijkingen of klachten van pijn op de borst, zal proefpersoon gerandomiseerd worden voor wel of geen aanvullende behandeling met clopidogrel bovenop de standaard behandeling.

BELASTING:
Aantal bloedafnames: geen extra belasting in kader van onderzoek
Aantal bezoeken bij arts: geen extra belasting in kader van onderzoek
lichamelijk onderzoek: in kader van ziekenhuisopname en operatie, geen extra
belasting in kader vanhet onderzoek

RISICO:
Patiënten die behandeld worden met clopidogrel naast aspirine hebben een
verhoogd risico of niet-levensgevaarlijke bloedingen en evt op
(bloed)transfusies. Studies (zie achtergrond van het onderzoek) tonen geen
verhoogd risico van levensgevaarlijkde bloedingen.