Anti-CD20 voor de herbehandeling van het primaire syndroom van Sjögren in patienten die geincludeerd zijn in de placebo gecontroleerde dubbelblinde rituximab studie

Het syndroom van Sjögren (SS) is een chronische inflammatoire en
lymfoproliferatieve aandoening, welke gekarakteriseerd wordt door een
lymfocytaire infiltratie van de exocriene klieren, vooral de speeksel- en
traanklieren. De belangrijkste klinische verschijnselen zijn droge ogen
(keratoconjuctivitis sicca) en droge mond (xerostomia). Daarnaast kunnen
meerdere extraglandulaire manifestaties optreden, zoals neuropathie, artritis,
vermoeidheid, vasculitis en nier- of long betrokkenheid.
SS wordt gekenmerkt door een verhoogde B-cel activiteit, wat resulteert in de
productie van autoantilichamen en hypergammaglobulinemie. Daarnaast is SS
geassocieerd met een verhoogd risico op B-cel lymfomen.
Rituximab is een genetisch geconstrueerd chimerisch muis/humaan monoclonaal
antilichaam dat zich bindt aan het B cel oppervlakte antigeen CD20, leidt tot
een snelle B cel depletie en kan resulteren in een afname van de ziekte
activiteit van SS.
In 2005 werd door onze groep een fase II studie verricht welke lied zien dat
rituximab effectief was in de behandeling van primaire SS (1). Momenteel wordt
in ons centrum een dubbel blinde gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie
uitgevoerd. In deze studie zijn 20 patiënten behandeld met rituximab en 10
patiënten met placebo. 1 patiënt ontwikkelde milde serumziekte welke goed
reageerde op corticosteroiden. De interim analyse tot en met 24 weken liet een
verbetering van zowel de objectieve als de subjectieve variabelen zien in de
rituximab groep ten opzichte van de placebo groep. Echter, de data bij 48 weken
follow-up zijn nog niet beschikbaar.
In reumatoïde artritis en in systemische lupus erythematosus heeft
herhaaldelijke behandeling met rituximab geresulteerd in goede respons.(2-4).
Omdat het effect van herbehandeling met rituximab in primaire SS niet goed
bekend is, wordt een fase II studie verricht, waarin patienten die eerder
behandeld werden met rituximab op nieuw behandeld worden met rituximab.
Bovendien, worden patiënten die eerder placebo hebben ontvangen ook behandeld
met rituximab, om zo het intra-individuele effect van rituximab ten opzichte
van placebo te evalueren.

Evaluatie van het effect van herbehandeling met rituximab bij 20 patienten met
primaire SS, en het evalueren van het intra-individuele effect van rituximab in
vergelijking tot placebo, bij patienten die eerder placebo ontvingen in de
dubbel blind gerandomiseerde placebo gecontroleerde rituximab studie.

Fase II studie

Rituximab infusie (1000 mg), intraveneuse infusie met 100 mg methylprednisolone voorafgaand aan infuus met rituximab, samen met 60 mg prednisolon per dag op dag 2, 3, 16 en 17, 30 mg prednisolon per dag op dag 4, 5, 18 en 19 en 15 mg prednisolon per dag op dag 6 en 20.

De totale studieduur van deze studie is 68 weken. Patiënten worden gezien door
hun behandelende artsen (reumatoloog, oogarts, kaakchirurg) voorafgaand aan de
studie en op week 16, 24, 36, 48 en 68. Rituximab wordt per infusie toegediend
op dag 1 en 15. Tijdens deze bezoeken wordt bloed voor onderzoek (43ml)
verkregen uit het infuus en is extra venapunctie niet nodig.
Een parotis bioptie wordt verricht voorafgaande aan de studie bij patiënten die
in de dubbel blind gerandomiseerde placebo gecontroleerde rituximab studie
behandeld werden met rituximab en na 16 weken bij de patiënten die met placebo
werden behandeld in deze studie.
Het afnemen van een parotis biopsie gebeurd tijdens een kleine ingreep onder
plaatselijke verdoving, welke ongeveer 15 minuten duurt. Het litteken bevindt
zich achter de oorlel en geneest vrijwel altijd zonder complicaties. Op deze
wijze zijn alle patiënten 3 keer aan een biopsie onderworpen (2 x eerder in
placebogecontroleerde studie).
De bezoeken aan de reumatoloog, de oogarts en de kaakchirurg worden gepland op
dezelfde dag. Elke bezoek duurt ongeveer 20 minuten. Patiënten worden
onderworpen aan een anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedafname (43 ml),
oogtesten en speekselklierfunctie onderzoek. Daarnaast krijgen patiënten een
vragenlijst mee, aangaande symptomen van de ziekte, vermoeidheid en kwaliteit
van leven.
In het reguliere follow-up protocol brengen patiënten ongeveer 1-2 bezoeken aan
de hierboven beschreven specialisten. Bij deze bezoeken worden dezelfde testen
gedaan als in dit onderzoeksprotocol. Dit komt dus neer op 4 extra follow-up
bezoeken in deze studie.

Ervaring binnen de oncologie heeft aangetoond dat rituximab goed verdragen
wordt met een milde tot gemiddelde infusie reactie als meest voorkomende
bijwerking welke goed reageerde op corticosteroïden (5).
Ook in reumatoïde artritis waren infusie gerelateerde bijwerkingen het meest
voorkomend, o.a. pruritis, jeuk, koorts, urticaria/huiduitslag, rillingen,
pyrexie, stijfheid, niezen, angio oedeem, irritatie van de keel, hoesten,
bronchspasmen, hypotensie en hypertensie (2).
Keystone (2) verrichtten een open-label extion analyse in patiënten met actieve
reumatoïde artritis. In totaal werden 1039 patiënten met actieve reumatoïde
artritis herhaaldelijk behandeld met rituximab. De meest voorkomende bijwerking
was milde tot matige infusie reactie, waarop de kans afnam bij herhaalde
infusie. Het aantal ernstige infecties na 1 behandeling (5.1 per 100
patient-jaren) bleef stabiel bij additionele behandelingen. Geconcludeerd werd
dat patiënten met reumatoïde arthritis behandeld met meerdere achtereenvolgende
behandelingen met rituximab een goede respons hadden zonder dat er nieuwe
bijwerkingen optraden. Er zijn geen redenen om aan te nemen waarom dit niet zou
gelden voor primaire SS patiënten.