Evaluatie van de farmacokinetiek van POSaconazol boosted Fosamprenavir (EPOS)

HIV geinfecteerde patienten hebben, door hun verminderde immuniteit, regelmatig
last van gist- en schimmelinfecties. Orale candidiasis en candida oesophagitis
komen dan ook met een hoge frequentie voor in deze patientengroep .

Azolen zijn eerstelijns behandeling bij patienten met oropharyngeale
candidiasis en invasieve gist- of schimmelinfecties. Fluconazol is middel van
eerste keuze bij niet-complexe gist-infecties.
Echter, door een toenemende mate van resistentie van gisten tegen fluconazol,
is dit middel mogelijk niet meer voldoende voor de behandeling van genoemde
ziektebeelden. Posaconazol is in dit geval een geschikt alternatief.
Posaconazol is een tweede generatie triazool met een breed werkingsspectrum
tegen diverse gist- en schimmelsoorten. Het is bewezen effectief in zowel de
profylaxe als behandeling van schimmelinfecties in diverse patientenpopulaties.

De combinatie van HAART en azolen is echter niet zonder risico. NNRTI's kunnen
leverenzymen induceren waardoor het azool sneller wordt afgebroken, wat kan
leiden tot therapeutisch falen van het antischimmelmiddel. Proteaseremmers
daarentegen worden langzamer afgebroken doordat antischimmelmiddelen hun
enzymatische omzetting remmen. Dit kan leiden tot een mogelijk hogere
blootstelling met bijbehorende toxiciteit van de proteaseremmer.

Fosamprenavir is een proteaseremmer die gecombineerd wordt gegeven met de
booster ritonavir. Eenmaal opgenomen wordt de prodrug omgezet naar amprenavir
welke wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. Ritonavir wordt toegevoegd om de
blootstelling aan amprenavir te vergroten. Posaconazol is, net als ritonavir,
een potente remmer van het enzymsysteem CYP3A4. Door ritonavir te vervangen
door posaconazol wordt een gelijkwaardig effect op de farmacokinetiek van
amprenavir verwacht. Door tijdelijke vervanging van ritonavir door posaconazol
wordt op een handige manier omgegaan met de interactie waarbij tevens een
mogelijk negatief effect van ritonavir op de farmacokinetiek van posaconazol
wordt vermeden.

Dit onderzoek is opgezet om de hypothese te bevestigen dat posaconazol een
adequate booster is van fosamprenavir. Als tweede aspect wordt onderzocht of de
farmacokinetiek van posaconazol wordt beinvloed door fosamprenavir.

Primair doel
Het doel van het onderzoek is om het effect van posaconazol op de
farmacokinetiek van fosamprenavir te
onderzoeken. Daarnaast wordt de invloed van fosamprenavir op de farmacokinetiek
van posaconazol onderzocht.

Secundaire doelen
Er wordt bepaald of posaconazolraltegravir op een veilige manier tegelijk met
pravastatine gegeven kan
worden.

Open-label, sequential, 3-period, cross-over, single-centre, fase-I,
multiple-dose onderzoek

Tijdens het onderzoek, dat in totaal 67 dagen duurt, wordt gedurende 3 periodes van elk 10 dagen medicatie ingenomen. De 24 deelnemers worden opgedeeld in 6 groepen van 4 personen die elk in een andere volgorde de 3 periodes doorlopen. Tussen de drie periodes zit steeds een wash out periode van 17 dagen (voor details zie studieprotocol).

De naalden die gebruikt worden voor bloedafname kunnen ongemak of pijn ter
hoogte van de prikplaats
veroorzaken.
De risico's van deelname zijn relatief gering. Alle periodes van medicatie
inname duren slechts 10 dagen en
ook gecombineerd gebruik is beperkt tot 10 dagen. Zowel posaconazol als
fosamprenavir heeft een mild
bijwerkingenprofiel
Proefpersonen worden zeer frequent gecontroleerd op bijwerkingen.
Voor specifieke bijwerkingen van de afzonderlijke geneesmiddel wordt verwezen
naar het onderzoeksprotocol.