Onderzoek naar het effect op de farmacokinetiek van het gelijktijdig gebruik van Atazanavir / Ritonavir en Voriconazol in gezonde proefpersonen

HIV geinfecteerde patienten hebben, door hun verminderde immuniteit, regelmatig
last van gist- en schimmelinfecties. Oralpharyngeale candidiasis (OC) en
candida oesophagitis (CE) komen dan ook met een hoge frequentie voor in deze
patientengroep

Azolen zijn eerstelijns behandeling bij patienten met OC en invasieve gist- of
schimmelinfecties. Fluconazol is middel van eerste keus bij niet-complexe
gistinfecties. Echter door een toenemende mate van resistentie van gisten tegen
fluconazol, is dit middel mogelijk niet meer voldoende voor de behandeling van
genoemde ziektebeelden. Voriconazol is in dit geval een geschikt alternatief.
Voriconazol is een tweede generatie triazool met een breed werkingsspectrum
tegen diverse gist- en schimmelsoorten. Het is bewezen effectief in de
behandeling van schimmelinfecties in diverse patientenpopulaties.

De combinatie van HAART en azolen is echter niet zonder risico. NNRTI's kunnen
leverenzymen induceren waardoor het azool sneller wordt afgebroken, wat kan
leiden tot therapeutisch falen. Proteaseremmers daarentegen worden langzamer
afgebroken doordat het antischimmelmiddel hun enzymatische omzetting remt. Dit
kan leiden tot hogere blootstelling met bijbehorende toxiciteit van de
proteaseremmer.

Atazanavir wordt gecombineerd gegeven met ritonavir. Ritonavir wordt toegevoegd
om de blootstelling aan atazanavir te verbeteren / vergroten. Voriconazol is,
net als ritonavir, een potente remmer van het enzymsysteem CYP3A4. De extra
remming van het enzymsysteem door toevoeging van voriconazol aan atazanavir /
ritonavir zal beperkt zijn. Eerdere onderzoeken met ketoconazol en atazanavir /
ritonavir bevestigen dit. Het effect van ritonavir op voriconazol is uitvoerig
beschreven in de literatuur. Het effect van atazanavir op voriconazol moet
worden onderzocht.

Het onderzoek is opgezet om de hypothese te bevestigen dat gelijktijdig gebruik
van voriconazol met atazanavir / ritonavir niet zal leiden tot een verandering
in blootstelling van het HIV middel. Verwacht wordt dat de blootstelling aan
voriconazol zal zijn verminderd door enzyminductie.

primair doel:
het doel van het onderzoek is om het effect van voriconazol op de
farmacokinetiek van atazanavir te bepalen.
het doel van het onderzoek is om het effect van atazanavir / ritonavir op de
farmacokinetiek van voriconazol te bepalen.

Secundair doel:
het doel van het onderzoek is om het effect van voriconazol op de
farmacokinetiek van ritonavir te bepalen.
veiligheid en verdraagzaamheid te bepalen van het gelijktijdig gebruik van
voriconazol en atazanavir / ritonavir.

Open-label, sequentieel, 3 periode, single center, fase I, multiple dose
onderzoek.

Tijdens het onderzoek dat drie fases beslaat (zie protocol) wordt gedurende een totale periode van 22 dagen medicatie ingenomen. 24 deelnemers zullen deze fases doorlopen. Tussen de eerste en tweede periode zit een wash out van 8 dagen.

De naalden die gebruikt worden voor bloedafname kunnen ongemak of pijn ter
hoogte van de prikplaats
veroorzaken. De risico's van deelname zijn relatief gering. Er wordt gedurende
een drietal periodes medicatie ingenomen. Gecombineerd gebruik van alle
middelen is beperkt tot 10 dagen.
Zowel voriconazol als atazanavir / ritonavir hebben een mild bijwerkingenprofiel
Proefpersonen worden zeer frequent gecontroleerd op bijwerkingen.
Voor specifieke bijwerkingen van de afzonderlijke geneesmiddel wordt verwezen
naar het onderzoeksprotocol.