Een 12 maanden durende, longitudinale, observationele studie naar het natuurlijk beloop bij patienten met de ziekte van Sanfilippo type A (MPS IIIA)

Sanfilippo syndroom of MPS (mucopolysaccharidose) type III, is een lysosomale
stapelingsziekte (LSD), veroorzaakt door een defici*ntie van een van de vier
enzymen nodig voor de afbraak van het glucosaminoglycaan (GAG) heparansulfaat
in lysosomen. Er bestaan vier verschillende subtypen (type A,B,C, en D), die
worden veroorzaakt door een specifieke enzymdefici*ntie betrokken bij de
lysosomale afbraak van heparansulfaat.
MPS IIIA wordt veroorzaakt door een defici*ntie van het enzym
heparan-N-sulfatase (sulfamidase). Door afwezigheid van dit enzym, hopen
intermediairen van de heparansulfaat-afbraak zich op in de lysosomen van
neuronen en gliacellen, met daarnaast in mindere mate stapeling in overige
weefsels buiten de hersenen.
MPS III is het meest voorkomende mucopolysaccharidose; In Nederland is subtype
A het meest voorkomende subtype. Subtype A en B zijn wereldwijd
verantwoordelijk voor ongeveer 90% van de MPS III pati*nten. De
geboorteprevalentie van MPS IIIA is geschat op 1.28 per 100,000 in Australi*,
1.16 per 100,000 in Nederland and 0.88 per 100,000 in Duitsland.
Samenvattend is er een wijdverspreide geografische prevalentie van MPS IIIA met
een globaal gemiddelde geboorteprevalentie van 1 in 100.000 geboorten.
MPS IIIA symptomen ontstaan ronde de leeftijd van 2 tot 6 jaar in de
meerderheid van de patiënten die ernstig aangedaan zijn. Echter de diagnose
wordt vaak enkele jaren later gesteld, nadat de eerste symptomen al enige tijd
bestaan.
Er bestaat een breed spectrum aan ernst van de klinische symptomen tussen
pati*nten. Het centraal zenuwstelsel (CNS) is het meest ernstig aangedane
orgaansysteem bij pati*nten met MPS IIIA, wat zich klinisch uit in problemen
bij de spraakontwikkeling, motorische vaardigheden en intellectuele
ontwikkeling. Daarnaast is sprake van gedragsproblematiek, zoals onder andere
agressiviteit, extreme onrust en hyperactiviteit die tevens bijdragen aan
slaapproblemen. In tegenstelling tot andere MPS typen zijn overige organen
slechts mild aangedaan, met bij sommige patiënten hepatosplenomegalie zonder
aanwijzigen voor functieproblemen. Tevens worden perioden van onverklaarbare,
ernstige diarree gerapporteerd.
Samenvattend hebben pati*nten met MPS IIIA een duidelijk
ontwikkelingsachterstand en een significant verkorte levensverwachting van
gemiddeld 15-18 jaar. Een mildere variant is recent beschreven waarbij
pati*nten een langzamere progressie van de ziekte en langere overleving laten
zien, in circa 10% van de Duitse pati*nten met MPS IIIA. Deze pati*nten hebben
echter nog steeds een zeer ernstig progressief ziektebeeld met een ernstige
ontwikkelingsachterstand.
De diagnostische methode van keuze is kwantificatie van de sulfamidase
activiteit in leucocyten of fibroblasten. Daarnaast kan de diagnose nog worden
bevestigd door genotypering. Bepaling van heparansulfaat in de urine kan dienen
als screeningsmethode, deze screening is echter in sommige gevallen
vals-negatief.
Een van de doelen van Shire Human Genetic Therapies (Shire HGT) is het
ontwikkelen van enzymtherapie (ERT) voor MPS IIIA patiënten met recombinant
menselijk enzym: heparan-N-sulfatase (rhHNS). Een grote moeilijkheid bij het
behandelen van lysosomale stapelingsziekte waarbij het centraal zenuwstelsel is
aangedaan (zoals MPS III) is echter het overkomen van de bloed-hersenbarrière.
Bij studies naar ERT bij dieren wordt de ERT toegediend in de liquor via een
intrathecale (IT) toedieningswijze, aangezien het met intraveneuze toediening
niet mogelijk is de bloed-hersenbarrière te passeren. Tijdens de eerste
onderzoeken naar het gebruik van intraspinale ERT bij MPS I patiënten leek dit
veilig en effectief bij de behandeling van *spinal cord compression*.

Om te bepalen wat de primaire pharmacodynamische activiteit is van IT
toegediende ERT, is het essentieel te begrijpen welke concentraties van
heparansulfaat en afbraakproducten van correleren met de pathologie bij MPS
III. De liquor zal worden onderzocht als surrogaat voor het centraal
zenuwstelsel op hoeveelheden heparansulfaat en afbraakproducten.
Momenteel zijn er geen publicaties over de hoeveelheden van substraat van
sulfamidase (zoals heparansulfaat en zijn afbraakproducten) in liquor. Het doel
van deze studie is daarom het bepalen van de hoeveelheden heparansulfaat en
gesulfateerde oligosacchariden afgeleid van deze GAG in liquor van patiënten
met MPS IIIA, die momenteel niet worden behandeld met experimentele
behandelingen.
Gegevens over het natuurlijk beloop van MPS IIIA zijn essentieel om informatie
te krijgen over de metingen die nodig zijn om de effecten van ERT bij MPS III
in de toekomst te kunnen beoordelen. Prospectieve natuurlijk beloop studies
zijn tot op heden niet uitgevoerd bij individuen met MPS IIIA.
De huidige longitudinale, prospectieve, observationele, natuurlijk beloop
studie bij pati*nten met MPS IIIA zal worden uitgevoerd om natuurlijke
progressie van de ziekte te documenteren en om data te genereren die nodig is
voor de ontwikkeling van toekomstige therapeutische studies bij MPS IIIA, zoals
ERT met rhHNS. Tijdens deze studie zal geprobeerd worden ziekte progressie te
correleren met biochemische, ontwikkelings-, beeldvormings-, neurofysiologische
en neurocognitieve metingen.
MPS III is een zeer ernstige neurodegeneratieve aandoening, waarvoor tot op
heden geen enkele therapie beschikbaar is. Een zeer grote behoefte bestaat naar
een behandeling voor dit ernstige ziektebeeld. De hoop is dat de huidige studie
de klinische gegevens en informatie over biomarkers zal geven die onmisbaar is
voor de ontwikkeling van toekomstige studies voor de behandeling van MPS IIIA
patiënten met ERT.

1. Primaire doel(en)
De primaire doelen van de studie zijn:
* Evalueren van het verloop van ziekteprogressie bij patienten met MPS IIIA die
niet worden behandeld met experimentele medicatie als uitgangspunt voor
toekomstige studies naar behandelingen.
* Bepalen van de hoeveelheid heparansulfaat en afbraakproducten van
heparansulfaat in serum, urine en liquor gemeten over 12 maanden.

2. Secundaire doel(en)
De secundaire doelen van de studie zijn:
* Verkrijgen van klinische uitkomstmaten en biologische samples die indicatoren
of markers van ziekte ernst en progressie kunnen zijn.

3. Explorerende doelen
De explorerende doelen van de studie zijn:
* Vergelijken van serum, urine en liquor gehalte van GAG gerelateerde
biomarkers (totaal aantal GAG's, heparansulfaat en afbraakproducten) voor
gebruik voor diagnostische doeleinden
* Cre*ren van een referentiegroep waarmee toekomstige met enzymtherapie
behandelde pati*nten kunnen worden vergeleken in toekomstige klinische trails.
* Onderzoeken van algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL) en kwaliteit
van leven

De huidige studie is een two-center longitudinale, prospectieve,
observationele, natuurlijk beloop studie bij pati*nten met MPIIIA. De studie is
ontworpen om potentiële surrogaat eindpunten te identificeren en kwantificeren
die kunnen worden gebruikt in toekomstige studies naar enzymtherapie bij
MPSIIIA door middel van diverse onderzoeken, zoals gestandariseerde metingen
van klinische, biochemische, ontwikkelings- en beeldvormings-parameters. De
studie heeft de volgende 5 meetpunten:
* Screening: Binnen 30 dagen van de baseline evaluatie.
* Baseline (Dag 0): Binnen 30 dagen na toestemming en de eerste screening
* Assessment 1: Het 6 maanden bezoek (±14 dagen) van baseline (Dag 0).
* Assessment 2: Het 12 maanden bezoek (±14 dagen) of einde studie bezoek (EOS)
van
baseline (Dag 0).
Het einde studie bezoek (EOS) zal plaats vinden als de pati*nt uit de studie
gaat voor het 12 maanden bezoek. De EOS zal plaats vinden zo snel mogelijk (+14
dagen) nadat de pati*nt (familie van de pati*nt) deelname aan de studie
beëindigd. De onderzoeken van de EOS zullen de onderzoeken van het 12 maanden
bezoek zijn.

* Follow-up contact voor de veiligheid: 7 (±2 days) na het 12 maanden bezoek
of EOS.
Getekende toestemming en informed consent (van vertegenwoordigers) zullen
worden verkregen voor de screening en de start van de studie en alle
gerelateerde onderzoeken.

Pati*nten zullen worden gescreend voor toetreden tot de studie, initieel op
basis van biochemische bevestiging van de diagnose, op basis van enzym meting
(wanneer dit niet reeds is uitgevoerd voor deze studie door een door Shire HGT
goedgekeurd laboratorium). Patiënten zullen tevens andere
screenings-onderzoeken ondergaan om te bepalen of ze aan de inclusiecriteria of
exclusiecriteria voldoen (zie beschrijving in Appendix 1 Schedule of Events van
het protocol).
Pati*nten die voldoen aan de screeningscriteria zullen in de studie worden
ge*ncludeerd. Na inclusie zal de pati*nt de baselineonderzoeken ondergaan. De
baseline onderzoek omvatten (de complete lijst is opgenomen in het Schedule of
Assessments in het protocol):
* Slaap vragenlijsten
* Child Health Questionnaire* (CHQ) Parent Form 50 Questions
* Child Health Questionnaire* (CHQ) Child Form 87
* Infant Toddler Quality of Life Questionnaire* (ITQOL)
* MRI
* Ruggeprik (LP)
* Intercraniale drukmeting (ICP)
* Liquormonster
* Gehoorsonderzoek (BERA of ABR genoemd)

Let op: De Baseline, 6 maanden, 12 maanden, en EOS bezoeken mogen tussen 2
(achtereenvolgende) en 5 dagen (maximaal) in beslag nemen; de neurocognitieve
en ontwikkelingstesten moeten zijn voltooid voor een pati*nt onder narcose gaat
voor overige onderzoeken.
Bij studieonderdelen waarvoor anesthesie nodig is zullen alle
veiligheidsmaatregelen in acht worden genomen om de risico's van de narcose te
minimaliseren.
Samenvattend zullen tijdens de assessments (bezoeken) de volgende onderzoeken
worden uitgevoerd: MRI-hersenen, gehoorsonderzoek (BERA of ABR),
Intracraniële drukmeting met daaropvolgende een lumbaalpunctie met afname van
liquor.
Elke keer wanneer deze onderzoeken worden uitgevoerd zal de pati*nt onder
narcose worden gebracht onder gecontroleerde strak gemonitorde condities.
Ondanks dat deze onderzoeken zullen leiden tot een substantiële toename van
kennis die essentieel is voor de ontwikkeling van toekomstige therapeutische
studies bij MPS IIA is er voor de de deelneme pati*nt geen sprake van duidelijk
voordeel. Het is mogelijk dat de resultaten van de verschillende onderzoeken
(bijvoorbeeld MRI) leiden tot de identificatie van andere pathologie, welke
verantwoordelijk kan zijn, of verergering kan geven van symptomen toegeschreven
aan de MPS IIIA.
Alle patiënten zullen een *Safety follow-up call* telefoongesprek of
ziekenhuisbezoek ondergaan 7 (±2) dagen na het 12-maanden (of EOS) bezoek.
De sponsor kan de studie op elk moment stop zetten. Patiënten
(vertegenwoordigers, aangezien er geen wilsbekwame patiënten zijn met MPS IIIA)
mogen zich op elk moment terug trekken, zonder opgave van redenen, zonder dat
dit invloed heeft op hun medische zorg of toekomstige mogelijkheden voor
onderzoeksdeelname. Een onderzoeker mag een patiënt op elk moment terug trekken
bij medische of administratieve redenen. Patiënten die zich terug trekken
moeten het EOS bezoek moeten ondergaan op het moment van stoppen van de studie.
Patiënten die de studie volbrengen zullen door de onderzoekers op de hoogte
worden gebracht van elke op de studie volgende therapeutische studie. Wanneer
de patiënt voor deze therapeutische studie aan de inclusiecriteria voldoet zal
deze de mogelijkheid krijgen aan deze studie deel te nemen. De sponsor kan
echter niet garanderen dat een dergelijke studie zal worden uitgevoerd, of een
patiënt een plek in een dergelijke toekomstige studie garanderen.
Bij Appendix 1, Schedule of Events, vindt u een complete overzicht van de
onderzoeken.

De risico's van de studie zijn geassocieerd met de verschillende onderzoeken.
De risico's van anaesthesie zijn klein maar kunnen bestaan uit irregulaire
hartslag, verhoging of verlaging van de bloeddruk, een snelle stijging van
lichaamstemperatuur, moeilijkheden met ademhalen, hartinfarct of beroerte, een
reactie op de medicatie die gebruikt wordt bij de narcose of door door
veranderingen in hartslag, bloeddruk, lichaamstemperatuur of ademhaling.

Een ruggeprik kan een milde tot ernstige hoofdpijn veroorzaken, die enkele
dagen kan duren. Risico's van de ruggeprik zijn daarnaast pijn op de
prikplaats, meningitis (hersenvliesontsteking), mislukte prik, bloeding en
lekkage van liquor.
Om het risico van de ruggeprik op hoofdpijn zo klein mogelijk te houden, moet
de pati*nt na de prik 2 uur op de rug blijven liggen.

De risico's van bloedafname kunnen minimale pijn en ongemak op de prikplaats
zijn. Daarnaast is er een klein risico op flauw vallen, hematoomvorming,
zwelling of infectie op de prikplaats.

Voordeel: De pati*nt zal goed worden begeleid door de studieartsen gedurende de
studieperiode. De resultaten van de onderzoeksstudie zullen een groepsvoordeel
geven, aangezien kennis opgedaan tijdens de studie gebruikt zal worden in
begeleiding en toekomstige behandeling van andere MPS IIIA pati*nten.