Effect van mesenchymale stamcellen geisoleerd uit autoloog beenmerg op ernstig longemfyseem bij patienten die longvolumereductiechirurgie ondergaan. Een fase I veiligheid en haalbaarheids studie.

Longemfyseem is een veel voorkomende ziekte waarbij zuurstoftransport naar de
bloedbaan afneemt door progressieve destructie van alveoli t.g.v. ontsteking
die wordt gemedieerd door diverse typen leukocyten. Voor dit ziektebeeld
bestaat geen medicamenteuze behandeling. Pas wanneer veel longdestructie heeft
plaatsgevonden kunnen patiënten chirurgisch worden behandeld door resectie van
ernstig emfysemateus longweefsel. Hierdoor ontstaat decompressie van relatief
gezond longweefsel, waardoor de longfunctie met gemiddeld 50% kan toenemen en
de kwaliteit van leven aanzienlijk kan verbeteren t.o.v. onbehandelde
patiënten. Post-operatief is de wondgenezing van het emfysemateuze longweefsel
vertraagd (gemiddeld in het LUMC 12 dagen). Post-operatief is onvoldoende
wondgenezing van het emfysemateuze wondoppervlak eenvoudig te kwantificeren
door de hoeveelheid lucht te meten die door de wond in de pleuraholte lekt en
wordt afgevoerd door een drain langs een gasmeter. Een reductie van 4 dagen
postoperatieve luchtlekkage zou een belangrijke kostenreductie voor de
gezondheidszorg zijn.
Mesenchymale stamcellen (MSC*s) zijn pluripotente cellen die kunnen
differentiëren tot verschillende typen mesenchymale en andere cellen. Recent is
bekend geworden dat MSC*s in vivo een immunosuppressief effect kunnen
uitoefenen op T en B cellen, naast hun vermogen om longweefsel herstel te
bevorderen via secretie van diverse groeifactoren. Om deze reden is onze
hypothese dat lokale infusie van MSC*s in de long niet alleen de wondgenezing
na bovengenoemde chirurgische behandeling kan versnellen, maar ook reparatie
van emfyseem kan induceren.

Vraagstellingen van het project:
1.Is het veilig om mesenchymale stamcellen geïsoleerd uit autoloog beenmerg
intraveneus toe te dienen aan patiënten met ernstig longemfyseem?
2.Bevordert pre-operatieve infusie van mesenchymale stamcellen de
post-operatieve wondgenezing bij patiënten die een longvolume-reductie operatie
hebben ondergaan wegens ernstig longemfyseem?
3.Zijn er in het resectiepreparaat (verkregen bij vraag 2) veranderingen in het
weefsel waar te nemen die wijzen op een anti-inflammatoir of
wondherstel-bevorderend effect van mesenchymale stamcellen bij longemfyseem?

Het betreft een niet-gerandomiseerde, open, prospectief, therapeutische, fase I
studie bij patiënten die geselecteerd zijn voor longvolume-reductiechirurgie
(LVRC) wegens ernstig emfyseem. Om te beoordelen of er na infusie van MSC
fibrotische reacties ontstaan wordt longresecetiemateriaal onderzocht met een
collageen kleuring en immunohistochemisch onderzoek op o.a. TGF-* mRNA
expressie en wordt 1 jaar na infusie m.b.v. een long CT scan de longdensiteit
gemeten van de met MSC behandelde en de onbehandelde long om kwantitatief (maar
ook kwalitatief) te meten of er aanwijzingen zijn voor fibrotische reacties in
het longparenchym (vraagstelling 1).
LVRC wordt altijd aan 2 longen uitgevoerd. De 1e operatie fungeert als controle
behandeling (duur luchtlekkage, vraagstelling 2). Ook het verkregen longweefsel
fungeert als controle materiaal (vraagstelling 3). Om vraagstelling 2 te kunnen
beantwoorden wordt het aantal postoperatieve dagen met luchtlekkage uit het
wondoppervlak gemeten. Tijdens de eerste operatie wordt als enige afwijking van
het routine klinische protocol beenmerg afgenomen voor isolatie en opkweken van
mesenchymale stamcellen (MSC*s). In totaal worden 10 patiënten behandeld met 2
infusen, met 1 week tussenpoze in een dosis van 1-2 x 106 MSC*s/kg als een
dagbehandeling. Het verkregen longweefsel van de 2de operatie wordt voor
onderzoek van vraagstelling 1 en 3 gebruikt en het aantal postoperatieve dagen
met luchtlekkage wordt gemeten om vraagstelling 2 te beantwoorden.

2 maal intraveneuze toediening van autologe uit beenmerg geisoleerde mesenchymale stamcellen

Zoals bij iedere klinische studie kan de rekrutering van deelnemers
tegenvallen. In dat geval kan een ander UMC gevraagd worden deel te nemen. De
tijdspanne tussen infusie van MSC*s en de longoperatie is gekozen op grond van
ervaringen die in het LUMC zijn opgedaan in GvH huidziekte na BMT. Hier werd
gezien dat infusie van MSC*s een mediane response tijd had van 18 dagen. De
aanvragers verwachten een soortgelijke respons tijd. De immunohistochemische
markers waarvan bekend is dat ze een verschil aantonen tussen emfyseemlongen en
gezonde longen (inflammatoire celmarkers en tekenen van alveolaire destructie
gemeten met morfometrie) kunnen geen effect van de MSC behandeling laten zien.
In dat geval zal het accent verschuiven naar onderzoek naar de lokale productie
van groeifactoren door MSC*s, zoals TGF-*, IGF, VEGF, HGF, KGF en
adrenomedullin.
In het LUMC is expertise beschikbaar voor MSC isolatie, opkweken en toedienen
voor een drietal projecten (Graft versus Host van de huid; myocard infarct en
colitis ulcerosa). Klinici en onderzoekers (1ste geldstroom LUMC) met ervaring
in immunohistochemie van longweefsel, celkweken en CT scanning zijn voor de
uitvoer van dit project beschikbaar.