Het visualiseren van dopminerge functie met behulp van pharmacologische Magnetic Resonance Imaging bij gezonde proefpersonen en amfetaminegebruikers

Amfetamine wordt regelmatig recreatief gebruikt in het party- en
clubbingcircuit. Uit eerdere dierstudies is gebleken dat amfetamine en sommige
verwante stoffen neurotoxisch kunnen zijn voor dopamine(DA)- en of
serotonine(5-HT)- hersencellen. Na toediening van methamfetamine bijvoorbeeld
is in dierstudies een langdurige reducie van DA en 5-HT axonale markers in de
hersenen te zien. Bij amfetaminetoediening aan meerkatten neemt de striatale [
18 F]fluoro-L-dopa opname af. Studies in ratten laten zien dat chronische
amfetamine blootstelling neurotoxiciteit veroorzaakt in de vorm van afname van
dopamineconcentraties en DAT (dopamine transporter), alsmede zwelling van de
zenuwuiteinden en degeneratie van zenuwuiteinden. Er is maar weinig onderoek
bij mensen gedaan. Tot op heden 1 studie, welke eigen werk betreft waaruit
blijkt dat amfetamine gebruik neurotoxisch is voor DA hersencellen. Een deel
van de verklaring dat er relatief weinig onderzoek is gedaan naar de effecten
op het dopaminesysteem van amfetamine, is dat in vivo beeldvorming (zoals PET
en SPECT) relatief duur is en een stralenbelasting met zich meebrengt.
Recentelijk is echter gebleken dat het mogelijk is om het DA systeem op een
niet schadelijke wijze te onderzoeken door middel van MRI. Deze methode heet
farmacologische MRI (phMRI) en is gebaseerd op het meten van hemodynamische
veranderingen die optreden na het toedienen van een farmacon die werkt op het
DA systeem. Er zijn drie verschillende manieren om hemodynamische veranderingen
ten gevolge van een farmacon te meten: door te kijken naar het BOLD (blood
oxygenation-level dependent) contrast, perfusion weighted imaging (PWI) en
arterial spin labelling (ASL). De betrouwbaarheid van deze technieken in het
vaststellen van het DA functioneren is echter nog nooit bepaald of met elkaar
vergeleken. Het doel van deze studie is dus om de geschiktheid van BOLD-, PWI
en ASL phMRI te bepalen voor het meten van het functioneren van het DA systeem
door deze technieken te vergelijken met de 'gouden standaard' DAT (123FP-CIT)
SPECT in 10 gezonde proefpersonen en 10 amfetamine gebruikers. Door de
verschillende technieken te vergelijken met de SPECT resultaten is het mogelijk
om te bepalen welke techniek de beste is. De verwachting is dat DA phMRI
belangrijke informatie zal opleveren met betrekking tot de effecten van
amfetamine in adolescente en jongvolwassene gebruikers van deze stof.

-het bepalen van de bruikbaarheid van DA phMRI (BOLD-, PWI of ASL phMRI) in het
vaststellen van DA neurotoxiciteit in de hersenen vergeleken met DAT SPECT.
-het bepalen welke MRI techniek (BOLD-, PWI of ASL) het beste de verwachtte DA
neurotoxiciteit weergeeft in vergelijking met DAT SPECT


Secundair doel:
-het bepalen van de gevoeligheid van andere MRI sequenties die
DA-neurotoxiciteit kunnen weergeven (MR spectroscopie en diffusion tensor
imaging) in vergelijking met DAT SPECT.

Taak gerelateerde fMRI, resting state fMRI en ASL based phMRI sequenties zullen
uitgevoerd worden en vergeleken met een DAT SPECT scan (gouden standaard).
Eerst wordt de DAT SPECT scan gemaakt en na een interval van 1-2 weken een taak
gerelateerde fMRI, gevolgd door een resting state en ASL based fMRI. De resting
state en ASL based fMRI kunnen gecombineerd worden in één sessie. Bij beide MRI
sessies vindt een orale challenge met methylfenidaat plaats. Tijdens de tweede
scan worden ook diffusion tensor imaging (DTI) en MR spectroscopie (MRS) data
verworven.

MRI is een niet-invasieve beeldvormingstechnieek. Taak gerelateerde MRI studies
worden routinematige uitgevoerd in het AMC, zonder negatieve gevolgen. Wat
betreft de éénmalige toediening van methylfenidaat: methylfenidaat is in
Nederland geregistreerd voor de behandeling van ADHD en narcolepsie in
volwassenen en kinderen boven de leeftijd van 6 jaar (Novartis RVG 03957).
Methylfenidaat (0.5 mg/kg, ongeveer 35 mg) is in voorgaande studies ook oraal
toegediend aan gezonde vrijwilligers. De dosis van 0.5 mg/kg werd goed
verdragen. Deze dosis kan een toename in de hartfrequentie en de systolische
bloeddruk, naast een energiek gevoel en beter gestemd zijn. De
stralingsbelasting van de SPECT scan is van categorie II en wordt in het AMC
regelmatig toegediend, ook aan gezonde vrijwilligers. [123I]FP-CIT is een
geregistreerd radioligand dat onder GMP-criteria gemaakt wordt. Concluderend
is de aard van de belasting matig. Vrijwilligers komen drie maal naar het AMC
voor drie scans en twee orale toedieningen van methylfenidaat. De risico's zijn
verwaarloosbaar, gezien het feit dat alle onderzoeken regelmatig in het AMC
zonder problemen plaatsvinden. De deelnemers ondervinden geen direct voordeel
van de studie, behalve de bijdragende informatie die de studie zal opleveren
aangaande de neurotoxische effecten van amfetaminegebruik.