Effect van acetylcysteine op thiopurine gerelateerde hepatotoxiciteit in patienten met chronische inflammatoire darmziekten

Thiopurines zoals azathioprine, 6-mercaptopurine en 6-thioguanine zijn frequent
voorgeschreven immunomodulerende medicijnen bij de behandeling van chronische
inflammatoire darmziekten (IBD)zoals de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa.
Een frequent voorkomende bijwerking is enige vorm van levertestafwijkingen,
ofwel hepatotoxiciteit. De pathofysiologie van deze levertestafwijkingen is
niet goed bekend. Echter, ratmodellen hebben laten zien dat glutathiondepletie
mogelijk hieraan bijdraagt. Deze depletie is mogelijk het gevolg van een
toename van oxidatieve stress, dat door thiopurinegebruik geinduceerd is. Deze
dierstudies toonden een beschermend effect van het anti-oxidant acetylcysteine
tegen thiopurine gerelateerde hepatotoxiciteit. Acetylcysteine wordt omgezet in
cysteine, dat op zijn beurt een precursor is van glutathion samen met enkele
andere aminozuren. Door acetylcysteine te suppleren, stijgt de glutathion
waardoor de mate van oxidatieve stress mogelijk afneemt.
Of dit princiepe ook geldt voor humane modellen is slecht onderzocht.
Acetylcysteine suppletie zou de thiopurine gerelateerde hepatotoxiciteit
mogelijk kunnen verminderen zodat dosisaanpassing of staken van
thiopurinetherapie niet noodzakeljk is. Continueren van thiopurines houdt de
ziekte activiteit laag en de behoefte aan dure escape medicijnen zoals
biologicals, kan laag blijven.

1. Het effect van acetylcysteine co-administratie op thiopurine gerelateerde
hepatotoxiciteit onderzoeken

2. De relatie tussen hepatotoxiciteit, thiopurinemetabolieten, beschikbaarheid
van aminozuren en markers voor oxidatieve stress onderzoeken

3. Het effect van acetylcysteine co-administratie op thiopurine matabolieten,
beschikbaarheid van aminozuren en markers voor oxidatieve stress bepalen

Open label fase II paralelle cross-over interventiestudie met een duur van 16
weken. Het beoogde aantal patienten te includeren is 30. Voorafgaand aan
definitieve inclusie zal een screening gedaan worden. Eenmaal geincludeerd
zullen patienten een vijftal bezoeken aan de polikliniek afleggen en gedurend
vier van de 16 weken acetylcysteine twee maal daags 1200mg gebruiken. De eerste
acht weken zullen alle patienten hun thiopurine op gebruikelijke wijze
voortzetten, waarna deze in de weken negen tot en met 12 gestaakt worden. In de
weken 13 tot en met 16 zal een rechallenge plaatsvinden.

Groep 1: thiopurinegebruik wordt gecontinueerd gedurende week 1 t/m 8. In week 1 t/m 4 zal de patient 2 maal daags 1200mg acetylcysteine gebruiken. De weken 5 t/m 8 wordt geen acetylcysteine gebruikt. In de weken 9 t/m 12 wordt de thiopurine therapie gestaakt en gedurende de weken 13 t/m 16 weer hervat. Groep 2: thiopurinegebruik wordt gecontinueerd gedurende week 1 t/m 8. Vanaf week 5 t/m 8 wordt acetylcysteine 2 maal daags 1200mg gebruikt. De weken 9 t/m 12 wordt zowel de thioipurine als de acetylcysteine niet gebruikt. Rechallenge van de thiopurine vindt plaats in de weken 13 t/m 16. Alle patienten komen op de eerste dag van week 1, 5, 9, 13 en 17 op de polikliniek voor bloedafname en het inleveren van een vers urinemonster. Ook wordt naar bijwerkingen gevraagd en de ziekteactiviteit gescoord. Bezoek 1 zal ook gewicht en lengte bepaald woren.

De (extra) belasting van participatie in deze studie zal bestaan uit een
vijftal bezoeken aan de polikliniek waarbij elk bezoek bloed zal worden
afgenomen dmv venapunctie en urine zal worden ingteleverd. Het eerste bezoek
zal ook een vragenlijst worden afgenomen en lengte en gewicht worden bepaald.
Continueren van thiopurinetherapie zou de gediagnosticeerde hepatotoxiciteit
kunnen doen toenemen. Echter, het risico op persiterende leverproblematiek is
uiterst gering gezien de relatief korte duur van thiopurine continuatie en het
staken van thiopurines bij onacceptabele (gedefinieerd in het protocol)
stijging van de levertestafwijkingen.