Farmacogenetische en farmacokinetische veiligheids- en kostenbesparingsstudie bij patienten behandeld met capecitabine of 5-FU

Er wordt al decennia lang veelvuldig gebruik gemaakt van fluoropyrimidines voor
de behandeling van onder andere dikke darm-, borst- en maagkanker. In sommige
gevallen gaat dit nog steeds gepaard met onnodig ernstige fluoropyrimidine
geïnduceerde toxiciteit, met niet zelden een fatale afloop. Een belangrijke
bijdrage aan de oorzaak van deze toxiciteit zijn diverse polymorphismen in het
5-FU afbrekende eiwit dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), dat voor 85%
verantwoordelijk is voor de omzetting van 5-FU naar veilige metabolieten.
Uit diverse onderzoeken is gebleken dat in het gen van DPD de belangrijkste
mutatie IVS14+1G>A (DPYD*2A) is, met een heterozygoot frequentie van 1.8% in
Nederlandse bevolking.
Uit retrospectief onderzoek blijkt dat bij patiënten die ernstige toxiciteit
ontwikkelden na behandeling met capecitabine of 5-FU in 25% van de gevallen de
DPYD*2A mutatie aanwezig is.
Deze mutatie leidt tot het overslaan van geheel exon 14 bij de translatie, met
als gevolg (partiele) DPD-deficiëntie doordat het eiwit niet meer naar behoren
werkt. Heterozygoot individuen voor DPYD*2A hebben 50% reductie in DPD
activiteit, en homozgygoot individuen zijn compleet DPD-deficiënt.
Hierdoor kunnen fluoropyrimidines slechts heel langzaam of niet worden
gemetaboliseerd door DPD in patiënten met deze mutatie. De resulterende lange
en verhoogde blootstelling aan fluoropyrimidenes veroorzaakt ernstige
hematologische en/of niet-hematologische intoxicatieverschijnselen, zoals
beenmergsuppressie, leukopenie, mucositis, diarree, etc. Langdurige
ziekenhuisopnames van meerdere weken zijn vaak nodig om de ernstige intoxicatie
van de patiënt te behandelen.
Wij hebben een snelle bepalingsmethode ontwikkeld voor DPYD*2A die geschikt is
voor routinescreening vòòr start van de behandeling met capecitabine of 5-FU.
Andere in de literatuur beschreven methodes zoals activiteitsmetingen in
leucocyten of bepaling van de uracil / dihydrouracil ratio in urine zijn
tijdrovend, zeer variabel en bovenal niet voorspellend, en daarmee niet
geschikt voor toepassing in de klinische praktijk. Nieuwe methoden voor
voorspelling van DPD-deficiëntie zijn geïndiceerd.
Wij willen laten zijn dat het aantal ernstige intoxicaties en de hieraan
gerelateerde onkosten zouden kunnen worden voorkómen, als men patiënten op
basis van het genotype van DPYD*2A, een aangepaste dosering van
fluoropyrimidines geeft.

Prospectieve bepaling of fluoropyrimidine geassocieerde toxiciteit te voorkomen
is door aanpassing van de dosis van capecitabine of 5-FU op basis van het
DPYD*2A genotype, én vaststelling of deze strategie kostenbesparend is.
Secundaire doelen zijn het ontwikkelen van een individueel
behandelingsalgoritme voor capecitabine en 5-FU, en bepaling van de
farmacokinetiek van capecitabine en 5-FU in DPYD*2A mutante patiënten.

Prospectieve, farmacogenetische, -kinetische en - economische
niet-gerandomiseerde veiligheidsstudie in patiënten die behandeld worden met
capecitabine of 5-FU.

Prospectieve bepaling van DPYD*2A voor start van de behandeling met capecitabine of 5-FU. Wild-type patiënten voor DPYD*2A vallen na bepaling buiten deze studie. Hetero- en homozygoot mutante patiënten krijgen een initiële dosisreductie van respectievelijk minimaal 50% en 85%. Indien de gegeven dosis na 2 volledig afgeronde kuren veilig blijkt, kan de dosering in volgende cycli eventueel worden verhoogd. Dosisreducties mogen ten allen tijde worden toegepast.

Eenmalige bloedafname van 4 ml voor genotypering. In DPYD*2A mutante patiënten
wordt op dag 1 van kuur 1 een venflon ingebracht ten behoeve van de
farmacokinetiek en de DPD-fenotypering. Gedurende deze dag zullen via dit
venflon maximaal 12 bloedafnames plaatsvinden met maximaal 8 ml bloed per keer.
Indien de dosis in een opvolgende kuur wordt aangepast worden er weer
bloedmonsters op dezelfde tijdstippen afgenomen op dag 1 van de betreffende
kuur.
Het risico is hierbij te verwaarlozen.