Antivirale therapie (cidofovir, een acyclisch nucleoside fosfaat) in combinatie met radiotherapie in HPV-positieve tumoren van de orofarynx: een fase 1 studie.

Hoofd-hals carcinomen vertegenwoordigen 6,5% van alle nieuwe gevallen van
kanker. Ondanks nieuwe diagnostische middelen en therapiën blijven
overlevingsratios laag. Alcohol en nicotine abusus zijn wel-gevestigde
risicofactoren voor de ontwikkeling van hoofd-halscarcinomen. Een aanzienlijk
percentage hoofd-halstumoren wordt veroorzaakt door HPV, met name
tonsilcarcinomen (40%). Deze zijn voornamelijk HPV-16 en -18 geassocieerd. Deze
varianten worden tevens geassocieerd met cervixcarcinomen. Infiltratie van
HPV-16 en -18 zorgt voor uitscheiding van oncoproteinen E6 en E7, welke op hun
beurt p53 en pRb downreguleren, waardoor celgemedieerde apoptose verdwijnt. Er
wordt daarom geloofd dat antivirale therapeutische behandeling in combinatie et
radiotherapie een verhoogde tumorrespons geeft en een betere outcome op
behandeling van HPV-positive hoofd-halscarcinomen.

Ayclische nucleoside fosfotaten
Cidofovir is topicaal een bekend middel bij larynxpapillomatose en geeft goede
resultaten bij de topicale behandeling van cervixcarcinomen. Systemisch is het
geregistreerd bij CMV-geïnduceerde retinitis bij HIV-patiënten. Recent werd
aangetoond dat locale therapie met cidofovir gel 1% bij cervixcarcinomen
resulteert in partiële of complete regressie van cervicale dysplasie In vitro
studies met cidofovir bewijzen een verhoogde activiteit van p53 door antivirale
werking. Bovendien verhoogt cidofovir de radiosensitiviteit van HPV-positieve
tumoren. Dit effect is ook bij "nude"muizen in vivo aangetoond. Door deze
veelbelovende resultaten van preklinische studies, zijn acyclische nucleoiside
fosfotaten aantrekkelijke kandidaten om te testen als "radiosensitizers"in
mensen met hoofd-halscaricnomen. Dat zal de hoofd doelsteling uitmaken van onze
studie.

1. Primair objectief: Bepalen van maximum tolerated dose van cidofovir bij
radiotherapie.
2. Secundair objectief: Observeren van tumorrespons door middel van
bioptanalyse op aanwezigheid van HPV, p16 en p53 voor en tijdens behandeling en
door middel van PET/CT scan op tumoraal gross volume 3 weken voor en 3 maanden
na behandeling.

Met behulp van een 3+3 design zal volgens een dosis escalerend schema, waarbij
gebruik gemaakt wordt van dosis gelimiteerde toxiciteit, de maximum
getolereerde dosis van cidofovir bij radiotherapie worden bepaald. De
aanbevolen fase 2 dosering is de maximum getolereerde dosis min 1 dosislevel.
Voorafgaand aan de diagnostische panendoscopie waar een eerste biopt genomen
wordt, wordt een PET/CTscan vervaardigd. Patienten die aanmering komen voor
primaire radiotherapie zullen een week voor aanvang van de radiotherapie
starten met cidofovir. Na 96h (+/-24 uur) wordt in overleg met de patient een
tweede biopt genomen. De cidofovir toediening verloopt wekelijks gedurende de
radiotherapie. Drie maanden na behandeling wordt een tweede PET/scan
vervaardigd.

Een week voorafgaand aan en tijdens de vijfweken durende radiotherapeutische
behandeling zal wekelijks cidofovir intraveneus worden toegediend: in totaal 6
maal. Tijdens behandeling zal patient 1maal per week 2 uur worden geobserveerd
door klinische opname ivm hydratatie met 1l NaCl/h voor toediening, toediening
van cidofovir en hydratatie na toediening van cidofovir met 1l NaCl.
96 uur (+/-24uur) na de eerste gift cidofovir wordt onder lokale anesthesie een
tweede biopt genomen.
Verdere behandeling verloopt conform standaardbehandeling.
De risico's met betrekking tot behandeling met cidofovir zijn conform de
risico's zoals geregistreerd.