Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van de veiligheid en tolerantie van E5555 en de effecten ervan op merkers van intravasculaire ontsteking bij patiënten met een kransslagaderaandoening

De ongewenste aggregatie van bloedplaatjes bij gescheurde atherosclerotische
plaques draagt beduidend bij tot occlusieve vasculaire aandoeningen zoals
onstabiele angina, myocardiaal infarct en CVA. De blootstelling van Tissue
Factor van de lipidenrijke kern van de plaque leidt lokaal tot de vorming van
Thrombine. Thrombine, een potente plaatjesagonist, stimuleert de
plaatjesactivatie en zorgt voor aantrekking van meer plaatjes ter hoogte van
gescheurde plaque (vasculaire wond van de bloedwand). Omdat Thrombine een
centrale rol speelt in arteriële thrombogenesis, is één van de doelstellingen,
zoals de meeste atherothrombostische middelen, het blokkeren van z'n generatie
of het inhiberen van z'n activiteit.
Thrombine triggert plaatjesactivatie met behulp van een reeks G-proteïne
gekoppelde protease-geactiveerde receptoren (PARs). In mensen is PAR-1 de
belangrijkste Thrombine receptor molecule, alhoewel PAR-4 ook aanwezig is op
het plaatjesoppervlak.

E5555 inhibeert omkeerbaar de thrombine-gemedieerde activering van PAR-1 door
binding aan PAR-1, vermoedelijk aan of dichtbij de ligandbindende plaats.

De primaire doelstellingen van de studie zijn: het beoordelen van de veiligheid
en tolerantie van E5555 bij patiënten met kransslagaderaandoeningen (CAD)
(herzien bij amendement 01).
De secundaire doelstellingen zijn: het effect bepalen van E5555 op (a) de
incidentie van major adverse cardiovascular events (MACE) (cardiovasculair
overlijden, myocardinfarct, beroerte en refractaire ischemie) en (b) inhibitie
van de bloedplaatjesaggregatie (in geselecteerde centra bij patiënten die
bereid zijn om deel te nemen aan dit studieonderdeel) (Herzien bij amendement
01 en 02).
De exploratieve doelstelling die nagestreefd wordt, is het effect bepalen van
E5555 op de endovasculaire ontstekingsprocessen waarvan men denkt dat ze deel
uitmaken van de pathogenese van CAD.
Daarnaast zal de farmacokinetiek van E5555 en de metabolieten ervan bepaald
worden; geselecteerde centra zullen uitgebreide plasmastalen nemen voor meting
van de concentratie van E5555 en de metabolieten ervan om de relatie tussen de
farmacokinetiek en de farmacodynamiek van E5555 te evalueren (herzien bij
amendement 01 en 02).

Dit is een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie.
Ongeveer 140 gekwalificeerde centra in de VS, Canada, Europa, Israël, India,
Australië en Zuid-Amerika zullen geselecteerd worden voor deelname.
600 patiënten in 4 behandelingsarmen:
1.E5555 50 mg (één 50 mg werkzaam tablet en twee 100 mg placebotabletten) po
eenmaal daags gedurende 24 weken (168 dagen)
2.E5555 100 mg (één 50 mg placebotablet, één 100 mg werkzaam tablet en één 100
mg placebotablet) po eenmaal daags gedurende 24 weken (168 dagen)
3.E5555 200 mg (één 50 mg placebotablet en twee 100 mg werkzame tabletten) po
eenmaal daags gedurende 24 weken (168 dagen)
4.Placebo (één 50 mg placebotablet en twee 100 mg placebotabletten) po eenmaal
daags gedurende 24 weken (168 dagen)

Uit dierstudies is gebleken dat E5555 zich bindt aan melanine (een stof in het
oog die onze ogen beschermt tegen UV-straling van de zon) in het oog. In de
studies bij gezonde vrijwilligers maakten sommige proefpersonen melding van
ongewenste voorvallen of bijwerkingen aan de ogen (zie onder).
310 gezonde vrijwilligers namen minstens 1 dosis E5555 in 10 eerdere
onderzoeksstudies. De meest voorkomende bijwerkingen die werden waargenomen bij
gebruik van E5555 in doses tot 600 mg/dag zijn hoofdpijn, duizeligheid,
faryngolaryngeale pijn (keelpijn), hoesten, pijn op de borst, blauwe plekken,
droge lippen en misselijkheid. De meeste van deze bijwerkingen waren licht of
matig ernstig.
De volgende oogproblemen werden nu en dan gemeld als ongewenste voorvallen
tijdens klinische studies en worden beschouwd als lichte bijwerkingen: troebel
zicht, rode ogen, conjunctivitis (rood, jeukend oog met afscheiding),
pijnlijke, jeukende en geïrriteerde ogen.

E5555 is een bloedplaatjesremmer. Dit betekent dat het product het risico op
bloedingen kan verhogen, vooral bij mensen die een ingrijpende operatie moeten
ondergaan. Er is geen medicatie die de effecten van E5555 op bloedplaatjes kan
stoppen of voorkomen. Voor sommige mensen kan een transfusie met bloedplaatjes
de effecten van E5555 op de bloedplaatjes, indien nodig, wel omkeren. Als u
tijdens de studie een zware operatie moet ondergaan, breng dan uw studiearts of
het studiepersoneel op de hoogte.

Het aantal gemelde bloedingen in deze 10 vorige onderzoeksstudies bij gezonde
vrijwilligers was zeer laag; bloedneuzen, rode ogen, bloedend tandvlees, meer
blauwe plekken en langer vloeien van bloed uit plaatsen waar bloed afgenomen
werd werden wel gemeld. Dit waren steeds lichte bijwerkingen.

Bij een kleine klinische studie bij vrijwilligers, waarbij erg hoge dosissen
van E5555 werden gebruikt (waaronder 800 en 1200 mg), hadden sommige
vrijwilligers een onregelmatig hartritme op de elektrocardiogram (ECG), en dit
is bekend als *QT prolongatie*. Deze bevinding werd opgemerkt bij een klein
aantal vrijwilligers dat een hogere dosis E5555 kreeg: de dosis varieerde van 4
tot 24 maal de hoeveelheid die u kan krijgen tijdens uw deelname aan deze
klinische studie. Geen enkele van de deelnemers had een bijwerking gerelateerd
aan dit onregelmatige hartritme.
Het is bewezen dat grote stijgingen van de QT interval prolongatie geassocieerd
zijn met ernstige defecten van het hartritme (aritmie) enkan in zeldzame
gevallen tot de dood leiden.