Effect van amiloride op de progressie van door lithium geinduceerde chronische nierinsufficientie

Bij 20% van de patienten die langdurig worden behandeld met lithium ontwikkelt
zich een chronische, soms progressieve nierinsufficientie [1,2]. Op enig moment
doet zich bij een deel van hen de vraag voor of het gebruik van lithium moet
worden gestaakt om verdere progressie van de nierinsufficientie te voorkomen.
Gegevens over het effect van stoppen van lithium op de progressie van
nierinsufficientie bij chronisch gebruik van lithium zijn helaas beperkt.
Lepkifker et al. beschrijven 24 patienten met een gemiddelde plasma
kreatinineconcentratie van 176 *mol/l (uitersten 132 *mol/l - 339 *mol/l).
Vermindering van de dosering van lithium of staken van de behandeling met
lithium leidde bij 12 patienten tot een daling van de plasma
kreatinineconcentratie tot in het hoog normale gebied en bij drie patienten
veranderde de plasma kreatinineconcentratie niet. Bij negen patienten steeg de
plasma kreatinineconcentratie echter ondanks staken van het gebruik van lithium
[3]. Presne et al. lieten zien dat, na het staken van het gebruik van lithium,
de kreatinineklaring verbeterde bij 5 van de 7 patienten met een uitgangswaarde
groter 40 ml/min. Bij 12 van de 18 patienten met een uitgangswaarde van minder
dan 40 ml/min daalde de kreatinineklaring echter verder ondanks staken van het
gebruik van lithium [4]. Markowitz et al. vonden dat de nierfunctiestoornis
irreversibel en progressief was als de plasmakreatinineconcentratie groter was
dan 220 *mol/l bij het staken van het gebruik van lithium [5]. Gitlin et al
adviseren het gebruik van lithium te staken bij ~140 *mol/L, zonder daar
overigens veel direct bewijs voor aan te dragen [6]. Bovenstaande gegevens
suggereren dat het staken van lithium moet worden overwogen bij een plasma
kreatinineconcentratie van 150 - 200 *mol/l wil er nog kans zijn op verbeteren
of stabiliseren van de nierfunctie. Lithium blijft echter het middel van
eerste keus bij de onderhoudsbehandeling van bipolaire stoornissen [7] en is
bewezen effectiever dan bijvoorbeeld carbamazepine [8]. De consequenties van
het stoppen met lithium zijn aanzienlijk. Andere psychofarmaca zijn vaak
minder effectief, met name bij de bipolaire depressie, leidend tot tijdelijke
of permanente destabilisatie van de psychiatrische toestand [9]. Verder is er
bewijs dat lithium suïcidepogingen en suïcides vermindert [10]. Het zou dus
een groot voordeel zijn als de progressie van door lithium veroorzaakte
nierinsufficientie zou kunnen worden voorkomen ondanks het continueren van het
gebruik van lithium.

De renale toxiciteit van lithium wordt waarschijnlijk veroorzaakt door
resorptie van lithium in de verzamelbuizen van de nier. In geisoleerde,
geperfundeerde corticale verzamelbuizen remt lithium, als het van de luminale
zijde wordt toegediend, het effect van antidiuretisch hormoon (ADH) op het
watertransport [11]. Bij proefdieren veroorzaakt toediening van lithium binnen
een uur een afname van het concentrerend vermogen van de nieren [12,13].
Voorbehandeling met amiloride voorkomt dit effect van lithium (12). Het
bovenstaande suggereert dat transport van lithium plaats vindt via het luminale
amiloride-gevoelige natriumkanaaltje in de verzamelbuizencellen, en dat
ophoping van lithium in deze cellen interfereert met het effect van ADH op het
transport van water. Micropunctiestudies bij de rat hebben het bestaan van
amiloride-gevoelig lithium transport in het distale nefron direct aangetoond
[14]. In vitro studies in de huid en de blaas van amfibieen bevestigen dat
lithium transport plaats kan vinden via een mechanisme dat zowel lithium als
natrium kan transporteren en dat geremd kan worden met amiloride [15,16]. Een
toxische dosis van lithium induceert bij ratten binnen een uur necrose van de
cellen in het distale nefron [17]. Plasma lithiumconcentraties in het
therapeutische gebied veroorzaken al na drie dagen zwelling van cellen in de
corticale verzamelbuizen van de rat. Na een week is er sprake van cellulaire
hyperplasie en autoradiografie laat een verhoogde DNA synthese zien [18]. In
een andere studie bij ratten wordt na drie weken dilatatie en celproliferatie
in de corticale verzamelbuizen gezien, samenvallend met het ontstaan van
poly-urie en polydipsie [19]. Na 16 weken blootstelling aan lithium worden bij
ratten ernstige structurele veranderingen gezien (interstitiele fibrose met
dilatatie en cystevorming in het distale nefron en tubulusatrofie) die gepaard
gaan met een afname van de GFR en het renaal concentrerend vermogen [20]. Na
toediening van lithium gedurende 1 jaar ontstaat bij konijnen het beeld van een
progressieve tubulo-interstitiele nefritis met als specifieke kenmerken
dilatatie van verzamelbuizen en vorming van microcysten, polyurie en afname van
de GFR [21]. Bij mensen die slechts enige maanden met lithium zijn behandeld
wordt een unieke, specifieke lesie in de distale tubuli en verzamelbuizen
beschreven [22]. Deze*acute* lesie bij de mens is identiek aan die beschreven
bij proefdieren na één of meer maanden toediening van lithium. Bij patienten
die een aantal jaren met lithium zijn behandeld wordt dezelfde *acute* distale
lesie gezien naast chronische afwijkingen als tubulusatrofie, interstitiele
fibrose en glomerulosclerose. Dit laatste suggereert dat de vroege distale
afwijkingen een voorstadium zijn van de chronische tubulo-interstitiele
nefritis.Tesamen suggereren bovenstaande gegevens dat amiloride-gevoelig
transport van lithium ten grondslag ligt aan het continuum van vroege en late
nefrotoxische effecten van lithium. In dit opzicht is het relevant dat
amiloride bij patienten met langdurig gebruik van lithium en renale diabetes
insipidus de polyurie en polydipsie gedeeltelijk doet afnemen [23]. Dit
impliceert dat er ook bij langdurig en voortgezet gebruik van lithium een
reversibele, met amiloride te remmen nefrotoxische component aanwezig is. Het
is mogelijk dat analoog hieraan ook de progressie van de chronische
tubulo-interstitiele nefritis door amiloride tot staan gebracht kan worden.
Hierover zijn echter geen gegevens bekend. Onze hypothese is dat continueren
van het gebruik van lithium in combinatie met amiloride, dat de cellen van het
distale nefron beschermt tegen accumulatie van lithium, hetzelfde effect heeft
op het beloop van de nierfunctie als het stoppen met lithium.


Literatuur

1. Boton R, Gaviria M, Batlle DC.: Prevalence, pathogenesis, and treatment of
renal dysfunction associated with chronic lithium therapy. Am J Kidney Dis.
1987 Nov;10(5):329-45.
2. van Gerven HA, Boer WH. Chronische nierfunctiestoornissen bij gebruik van
lithium. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 Aug 5;150(31):1715-8.
3. Lepkifker E, Sverdlik A, Iancu I, Ziv R, Segev S, Kotler M. : Renal
insufficiency in long-term lithium treatment. J Clin Psychiatry. 2004
Jun;65(6):850-6.
4. Presne C, Fakhouri F, Noel LH, Stengel B, Even C, Kreis H, Mignon F,
Grunfeld JP.: Lithium-induced nephropathy: Rate of progression and prognostic
factors. Kidney Int. 2003 Aug;64(2):585-92.
5. Markowitz GS, Radhakrishnan J, Kambham N, Valeri AM, Hines WH, D'Agati VD.
: Lithium nephrotoxicity: a progressive combined glomerular and
tubulointerstitial nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2000 Aug; 11(8):1439-48.
6. Gitlin M.: Lithium and the kidney: an updated review. Drug Saf. 1999
20(3):231-243.
7. Nolen, W.A., Kupka, R.W., Schulte, P.F.J., Knoppert- van der Klein, E.A.M.,
Honig, A., Reichart, C.G., Goossens, P.J.J., Daemen, P., Ravelli, D.J. (2008).
Richtlijn Bipolaire Stoornissen, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie,
Utrecht.
8. Hartong EG, Moleman P, Hoogduin CA, Broekman TG, Nolen WA; LitCar Group.
Prophylactic efficacy of lithium versus carbamazepine in treatment-naive
bipolar patients. J Clin Psychiatry. 2003; 64: 144-151.
9. Hartong EG (2006). Recidiefpreventie van bipolaire stoornis.
Geneesmiddelenbulletin 40, 61-69
10. Baldessarini RJ, Tondo L, Davis P, Pompili M, Goodwin FK, Hennen J.
Decreased risk of suicides and attempts during long-term lithium treatment: a
meta-analytic review. Bipolar Disord. 2006; 8: 625-839.
11. Cogan E, Abramow M. Inhibition by lithium of the hydroosmotic action of
vasopressin in the isolated perfused cortical collecting tubule of the rabbit.
J Clin Invest. 1986 May;77(5):1507-14.
12. Webb RK, Woodhall PB, Tisher CC, Robinson RR. Acute effects of lithium on
the renal concentrating mechanism in a primate. Am J Physiol. 1975 Mar;228(3):
909-14.
13. Harris CA Jenner FA Some aspects of the inhibition of the action of
antidiuretic hormone by lithium ions in the rat kidney and bladder of the toad
Bufo Marinus. Brit J Pharmacol 44:223-232, 1972
14. Fransen R, Boer WH, Boer P, Koomans HA. Amiloride-sensitive lithium
reabsorption in rats: a micropuncture study. J Pharmacol Exp Ther. 1992
Nov;263(2):646-50.
15. Leblanc G. Mechanism of lithium accumulation in the isolated frog skin
epithelium. Pflugers Arch. 337: 1-18, (1972).
16. Herrera FC. Inhibition of lithium transport across toad bladder by
amiloride. Am. J. Physiol. 222 (2): 499-502 (1972).
17. 9. Levine S, Saltzman A, Katof B, Meister A, Cooper TB. Prevention of
lithium nephrotoxicity in a novel one-hour model in rats. Psychopharmacology
(Berl). 1998 Jul;138(1):34-9.
18. 10. Jacobsen NO, Olesen OV, Thomsen K, Ottosen PD, Olsen S. Early changes
in renal distal convoluted tubules and collecting ducts of lithium treated
rats: light microscopy, enzyme histochemistry, and 3[H]-thymidine
autoradiography. Lab Invest 46:298-305, 1982.
19. Kling MA, Fox JG, Johnston SM, Tolkoff-Rubin NE, Rubin RH, Colvin RB.
Effects of long-term lithium administration on renal structure and function
in rats. A distinctive tubular lesion. Lab Invest. 1984 May;50(5):526-35.
20. Ottosen PD, Sigh B, Kristensen J, Olsen S, Christensen S. Lithium induced
interstitial nephropathy associated with chronic renal failure. Acta Path
Immunol Scand 92: 447-454, 1984.
21. Walker RG, Escott M, Birchall I, Dowling JP, Kincaid-Smith P. Chronic
progressive renal lesions induced by lithium. Kidney Int. 1986 Apr;29(4):875-81.
22. Burrows GD, Davies B, Kincaid - Smith P. Unique tubular lesion after
lithium. Lancet, 7;1310 , 1978
23. Battle DC, von Riotte AB, Gaviria M, Grupp M. Amelioration of polyuria by
amiloride in patients receiving long-term lithium therapy. N Engl J Med. 1985,
312: 408-14.

(1) Vaststellen wat het effect is van toevoegen van amiloride aan de
behandeling met lithium op de progressie van nierinsufficientie bij patienten
met lithium-nefropathie.
(2) Beantwoorden van de vraag of het effect van toevoegen van amiloride aan
gebruik van lithium hetzelfde is als het effect van staken van het gebruik van
lithium.

Patienten.
Patienten met chronisch gebruik van lithium en een progressieve
nierinsufficientie, gedefinieerd als een plasma kreatinine stijging van
minimaal 10 umol/l per jaar gedurende minimaal 5 jaar met een
correlatiecoefficient van minimaal 0.85 en een maximale plasma
kreatinineconcentratie van 200 umol/l. Ten opzichte van de uitgangssituatie
representeert dit een afname van de kreatinineklaring van ten minste ~ 10% per
jaar. Als aan deze voorwaarden wordt voldaan bestaat een redelijke kans op
reversibiliteit en kan het effect van een interventie op het beloop van de
plasma kreatinineconcentratie goed worden onderzocht. Patienten moeten bij
inclusie normotensief zijn, eventueel met antihypertensieve medicatie.

Berekening groepsgrootte.
De hypothese is dat helling in het beloop van de plasma kreatinineconcentratie
zal afnemen van 20 +/- 13 umol/jaar naar 10 +/- 13 umol/l/jaar. Hiermee wordt
de groepsgrootte met gebruik van een gepaarde t-test berekend op 15 patienten
per groep.

Protocol.
Exclusiecriteria: Onvermogen tot het geven van informed consent.

Randomisatie:
Groep I: stopt gebruik van lithium (vigerende dosis in 3 maanden met stappen
van 1/3 dosisreductie per maand).
Groep II: continueert gebruik van lithium in combinatie met amiloride.

Instellen op alternatieve psychofarmaca (groep I): ter discretie van de
behandelende psychiater.

Instellen op amiloride (groep II): dosis 1 x 20 mg, samen innemen met lithium.
Dosisreductie van lithium (met 1/3) ten tijde van start van het gebruik van
amiloride. De lithium dosis titreren tot de beoogde waarde in twee
achtereenvolgende weken is bereikt. De streefwaarde is hetzelfde als in de
voorgaande jaren. Tijdens de instelfase wordt tevens de plasma
kaliumconcentratie wekelijks gecontroleerd. Bij een waarde > 5.5 mmol/l wordt
Resonium in een adequate dosering aan de medicatie toegevoegd. Omdat Resonium
de resorptie van lithium remt moet in dit geval de dosis van lithium worden
opgehoogd onder controle van de plasma lithium concentratie.

Metingen bij inclusie:
Start studie (T0, nog volledige dosis lithium): Biochemie. Berekenen eGFR (MDRD
formule). Uitsluiten andere oorzaken nierfunctiestoornis door urine-onderzoek
(sediment, micro-albuminurie, proteinurie, osmolariteit) en echografie nieren.
Helling delta plasma kreatinine. Bloeddruk. Comedicatie. Comorbiditeit.
Psychiatrische voorgeschiedenis, duur gebruik van lithium.

Interimanalyse:
Analyse van een beperkte eigen patientengroep (grafiek 1) liet zien dat het
effect van staken van het gebruik van lithium binnen 6 maanden zichtbaar
wordt. Na het stoppen van het gebruik van lithium dan wel additie van
amiloride bij doorgaand gebruik van lithium zal met intervallen van drie
maanden de plasma kreatinine concentratie worden gemeten. Bij de patienten van
groep II zal het gebruik van lithium (en amiloride) worden gestaakt als na een
periode van 9 maanden geen verandering in het beloop van de plasma
kreatinineconcentratie waarneembaar is (gedefinieerd als ten minste halveren
van de helling van het beloop in de plasma kreatinineconcentratie).

Afbreken studie: zie interimanalyse

Follow-up:
Groep I (lithium stop): Startend vanaf het moment dat begonnen wordt met de
reductie van de lithiumdosis wordt met intervallen van drie maanden gedurende 2
jaar de plasma kreatinine (en MDRD klaring) gemeten en worden de psychiatrische
toestand en bloeddruk beoordeeld.
Groep 2 (lithium met amiloride). Startend vanaf het moment dat begonnen wordt
met amiloride wordt met intervallen van drie maanden gedurende 2 jaar de plasma
kreatinine (en MDRD klaring) gemeten. Tevens worden in deze groep de plasma
lithium en kalium concentraties gemeten en de psychiatrische toestand en
bloeddruk beoordeeld.

Instellen op amiloride (groep II): dosis 1 x 20 mg, samen innemen met lithium. Dosisreductie van lithium (met 1/3) ten tijde van start van het gebruik van amiloride. De lithium dosis titreren tot de beoogde waarde in twee achtereenvolgende weken is bereikt. De streefwaarde is hetzelfde als in de voorgaande jaren. Tijdens de instelfase wordt tevens de plasma kaliumconcentratie wekelijks gecontroleerd. Bij een waarde > 5.5 mmol/l wordt Resonium in een adequate dosering aan de medicatie toegevoegd. Omdat Resonium de resorptie van lithium remt moet in dit geval de dosis van lithium worden opgehoogd onder controle van de plasma lithium concentratie

De belasting is nauwelijks groter dan de reguliere controles bij
lithiumgebruikers met zich meebrengen.

Risico:

- Er bestaat enig risico op hyperkaliemie bij het instellen op amiloride.
Hierop zal worden geanticipeerd door na het instellen op amiloride 2 a 3 maal
een extra bloedcontrole in te lassen. In voorkomende gevallen zal een
kaliumverlagend geneesmiddel worden gegeven (natrium polystyreensulfaat,
Resonium). Omdat Resonium de resorptie van lithium remt moet in dit geval de
dosis van lithium worden opgehoogd onder controle van de plasma lithium
concentratie.

- Als een gunstig effect van de interventie uitblijft, zal in de lithium-
amiloride groep de achteruitgang van de nierfunctie doorgaan. Deze progressie
zal evenwel hooguit enkele procenten van de nierfunctie betreffen zodat de
interventie het uitstel van staken van het lithiumgebruik (en de problemen die
dat psychiatrisch met zich meebrengt) rechtvaardigt.