Primaire doelstelling• Aantonen dat een van de doseringen ACT-064992 de tijd tot de eerste morbiditeit- of mortaliteit gebeurtenis bij patiënten met symptomatische pulmonale arteriële hypertensie verlengt.Secondaire doelstellingen• Aantonen dat een…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Longvaataandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt
Tijd vanaf aanvang van de behandeling tot de eerste morbiditeit-/mortaliteit
gebeurtenis, gedefinieerd als volgt:
1. overlijden, of
2. atriale septostomie, of
3. longtransplantatie, of
4. beginnen met intraveneuze of subcutane prostanoïden (zoals epoprostenol,
treprostinil), of
5. andere verslechtering van pulmonale arteriële hypertensie.
Een andere verslechtering van pulmonale arteriële hypertensie wordt
gedefinieerd als de combinatie van alle drie volgende componenten:
• een daling van 6MWD met ten minste 15% ten opzichte van de uitgangssituatie,
die dient te worden bevestigd door twee looptests van 6 minuten, uitgevoerd op
verschillende dagen, binnen 2 weken
EN
• verslechtering van PAH-symptomen(1)
EN
• behoefte aan nieuwe behandeling(en) voor PAH (2)
1 De verslechtering van PAH-symptomen moet ten minste een van de volgende
symptomen omvatten:
* een stijging van WHO functionele klasse of geen verandering bij patiënten in
WHO klasse IV op uitgangswaarde;
* het optreden of een verslechtering van tekenen/symptomen van rechter
hartfalen die niet reageerden op therapie met orale diuretica.
2 Nieuwe behandelingen voor PAH zijn:
* orale of inhalatie prostanoïden (zoals iloprost)
* orale fosfodiësterase remmers (zoals sildenafil)
* endotheline receptor antagonisten (zoals bosentan, ambrisentan, sitaxsentan)
uitsluitend na beëindiging van de onderzoeksmedicatie
* intraveneuze diuretica
Secundaire uitkomstmaten
Secondaire eindpunten
Deze zullen in de volgende volgorde worden geanalyseerd:
1. Verandering vanaf de uitgangswaarde tot Maand 6 in 6MWD
2. Verandering vanaf de uitgangswaarde tot Maand 6 in gemodificeerde WHO
functionele klasse
3. Tijd tot overlijden als gevolg van PAH of ziekenhuisopname naar aanleiding
van PAH tot de EOT
4. Tijd tot overlijden als gevolg van alle oorzaken tot de EOT
Oriënterende eindpunten
• Tijd tot overlijden als gevolg van alle oorzaken tot de EOS
• Verandering vanaf de uitgangswaarde tot alle geplande momenten in 6MWD
• Verandering vanaf de uitgangswaarde tot alle geplande momenten in
gemodificeerde WHO functionele klasse
• Verandering vanaf de uitgangswaarde tot alle geplande momenten in Borg
dyspneu-index
• Bereiken en/of behouden van een 6MWD * 380 meter op elk gepland moment
• Verandering vanaf de uitgangswaarde tot Maand 6 in N-terminaal pro-B type
natriuretische peptide (NT-pro-BNP)
• Verandering vanaf de uitgangswaarde tot Maand 6 en tot de EOT in Kwaliteit
van Leven beoordeeld aan de hand van de SF-36 vragenlijst
Achtergrond van het onderzoek
Het geneesmiddel dat bij dit onderzoek wordt getest heet ACT-064992. Het is een
nieuwe oraal actieve duale endotheline receptor antagonist. Endotheline wordt
bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie in verhoogde hoeveelheden
geproduceerd. Het is een van de meest potente vasoconstrictors. Door de
activiteit van endotheline te blokkeren kan ACT-064992 de bloeddruk in de long
verlagen en het niveau van activiteit en welbevinden verbeteren.
De onderzoeksmedicatie, ACT-064992, behoort tot dezelfde klasse medicijnen als
bosentan (Tracleer®), de eerste endotheline receptor antagonist die als
geneesmiddel in 2002 is geregistreerd voor de behandeling van pulmonale
arteriële hypertensie.
ACT-064992 is een nieuw, oraal actief, non-peptide, potent duaal ETa en ETb
receptor antagonist. Het laat een doseringsafhankelijke effectiviteit zien
zoals bij bosetan (Tracleer) in pre-clinische modellen voor hypertensie en PAH,
maar dan tien keer zo potent.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
• Aantonen dat een van de doseringen ACT-064992 de tijd tot de eerste
morbiditeit- of mortaliteit gebeurtenis bij patiënten met symptomatische
pulmonale arteriële hypertensie verlengt.
Secondaire doelstellingen
• Aantonen dat een van de doseringen ACT-064992 de inspanningscapaciteit en de
WHO functionele klasse verbetert en de tijd tot overlijden of ziekenhuisopname
als gevolg van PAH bij patiënten met symptomatische pulmonale arteriële
hypertensie verlengt.
• Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van ACT-064992 bij patiënten
met symptomatische pulmonale arteriële hypertensie.
Onderzoeksopzet
Multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd,
incidentgestuurde Fase III onderzoek in parallelle groepen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten krijgen ACT-064992 tablet in een dosering van 3 of 10 mg, eenmaal daags oraal of een Placebo. Randomisatie vind plaats in een 1:1:1 verhouding ACT-064992 3 mg : ACT-064992 10 mg : placebo.
Inschatting van belasting en risico
Bij de screening standaard een lichamelijk onderzoek, uitgebreid
laboratoriumonderzoek en een ECG worden gedaan. Maandelijks worden vervolgens
leverfunctietest en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd een zwangerschapstest
gedaan. Na 6 maanden zal een rechter hart catheterisatie worden gedaan. Op
bezoek 1, maand 6 en bij het einde van de behandeling dient een kwaliteit van
leven vragenlijst ingevuld te worden. ECG wordt herhaald op maand 6 bezoek en
aan het einde van de behandeling. Volledig laboratorium onderzoek gebeurt op
maand 3 en verder elke 6 maanden.
De meeste rechts en links catheterisaties verlopen zonder problemen. Een enkele
maal treden bijverschijnselen op zoals een bloeduitstorting op de plaats waar
de catheter werd ingebracht of afwijkingen van het hartritme Daarnaast treden
hoogst zelden echte complicaties op zoals stolselvorming in de bloedbaan. Ook
is er een risico op blauwe plekken als gevolg van venapuncties. Bijwerkingen
van ACT-064992 als opgenomen in de investigator brochure versie 6, augustus
2009, pagina's 77 - 103 (zie ook E9).
Het uitvoeren van dit onderzoek is te gerechtvaardigen omdat Pulmonaal Arteiële
Hypertensie een ernstige, niet te genezen ziekte is die in enkele jaren tot de
dood kan leiden. Een nauwkeurige monitoring met snelle interventie c.q.
medicatie aanpassing is de algemene richtlijn in deze groep patienten.
Daarnaast beoogd dit onderzoek te kijken naar het effect van ACT-064992 op de
morbiditeit en mortaliteit in deze patienten groep.
Publiek
Gewerbestrasse 16
4123 - Alschwill
CH
Wetenschappelijk
Gewerbestrasse 16
4123 - Alschwill
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Een ondertekende toestemmingsverklaring alvorens met enige door de studie voorgeschreven procedure wordt gestart.
2. Patiënten met symptomatische pulmonale arteriële hypertensie (PAH) in gemodificeerde WHO functionele klasse II t/m IV.
3. Patiënten met de volgende typen PAH behorend tot groep 1.1 t/m 1.3 van de classificatie van Venetië:
a. Idiopathisch (IPAH);
b. Familiaal (FPAH); of
c. Gerelateerd aan:
i. Collageen vasculaire ziekte;
ii. Eenvoudige, congenitale van systemische-naar-pulmonale shunts ten minste 1 jaar post-chirurgisch herstel;
iii. HIV-besmetting; of
iv. Medicatie en toxines.
4. PAH-diagnose bevestigd door hemodynamische evaluatie verricht voorafgaand aan randomisatie waarbij alle volgende elementen zijn aangetoond:
a. Gemiddelde bloeddruk in de longslagader (mPAP) > 25 mmHg in rust;
b. Pulmonale capillaire wiggedruk (PCWP) of linker ventrikel einddiastolische druk (LVEDP) <= 15 mmHg; en
c. Pulmonale vasculaire weerstand (PVR) in rust >= 320 dyn-sec/cm5.
* Bij patiënten die aan de farmacokinetische / farmacodynamische substudie deelnemen dient de hemodynamische evaluatie te zijn uitgevoerd binnen 3 maanden vóór randomisatie.
* Bij alle andere patiënten dient de hemodynamische evaluatie te zijn uitgevoerd binnen 1 jaar vóór randomisatie.
5. 6 minuten looptest (6MWD) >= 50 m.
6. Mannen of vrouwen >= 12 jaar (vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen vóór de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest te hebben en dienen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. PAH geassocieerd met portale hypertensie, schildklierafwijkingen, glycogeenstapelingsziekte, Gaucher*s ziekte, erfelijke misvorming van bloedvaten, hemoglobinopathieën, myeloproliferatieve aandoeningen of splenectomie.
2. PAH geassocieerd met niet-gecorrigeerde eenvoudige congenitale systemisch-naar-pulmonaal shunts, en gecombineerde en complexe systemisch-naar-pulmonaal shunts, gecorrigeerd of niet-gecorrigeerd.
3. PAH geassocieerd met significante veneuze of capillaire betrokkenheid (PCWP > 15 mmHg), bekende pulmonale veno-occlusieve ziekte, en pulmonale capillaire hemangiomatose.
4. Persistente pulmonale hypertensie bij pasgeborenen.
5. Pulmonale Hypertensie behorend tot groep 2 t/m 5 van de classificatie van Venetië.
6. Matige tot ernstige obstructieve longziekte: volume bij geforceerde uitademing in 1 seconde/geforceerde vitale capaciteit (FEV1/FVC) < 70% en FEV1 < 65% van de voorspelde waarde na toediening van een bronchodilator.
7. Matige tot ernstige restrictieve longziekte: totale longcapaciteit (TLC) < 60% van de voorspelde waarde.
8. Matige tot ernstige leverinsufficiëntie, d.w.z. Child-Pugh Klasse B of C.
9. Geschatte creatinine klaring van < 30 ml/min.
10. Serum aspartaat aminotransferase (AST) en/of alanine aminotransferase (ALT) > 1,5 keer de bovenste normaalwaarde.
11. Hemoglobine < 75% van de onderste normaalwaarde.
12. Systolische bloeddruk < 100 mmHg.
13. Acute of chronische fysieke gebreken (anders dan kortademigheid), waardoor de mogelijkheid om aan de studie-eisen te voldoen wordt beperkt.
14. Zwangerschap of het geven van borstvoeding.
15. Bekende bijkomende levensbedreigende ziekte met een levensverwachting < 12 maanden.
16. Lichaamsgewicht < 40 kg.
17. Aandoeningen waardoor het naleven van het protocol of het volgen van therapie wordt belemmerd.
18. Onlangs gestart (< 8 weken vóór randomisatie) of gepland cardiopulmonaal revalidatieprogramma op basis van het doen van oefeningen.
19. Behandeling met Endotheline Receptor Antagonisten (ERA*s) binnen 3 maanden vóór randomisatie.
20. Systemische behandeling binnen 4 weken vóór randomisatie met cyclosporine A of tacrolimus, everolimus, sirolimus (calcineurine of mTOR inhibitoren).
21. Behandeling binnen 4 weken vóór randomisatie met CYP3A inducers.
22. Bekende overgevoeligheid voor medicijnen van dezelfde klasse als de onderzochte medicatie of enige ingrediënten daarvan.
23. Geplande behandeling of behandeling met een ander geneesmiddel in onderzoek binnen 1 maand vóór randomisatie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2007-002440-14-NL |
| CCMO | NL20580.100.08 |