Protocol CL004_354: Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van CCX354-C bij proefpersonen met reumatoïde artritis die een partiële respons vertonen op behandeling met methotrexaat.

Hoewel reumatoïde artritis een ongeneeslijke aandoening is, zijn er wel diverse
behandelmogelijkheden beschikbaar. Niet-steroïdale anti-inflammatoire
geneesmiddelen, selectieve cyclo-oxygenase-2-remmers (COX-2-remmers) en
glucocorticoïden zijn nuttig om de pijn te verlichten en de ontsteking te
onderdrukken. Deze verbindingen zijn echter niet effectief bij het tegengaan
van verdere gewrichtsschade en hebben bekende bijwerkingen, zoals
gastro-intestinale bloedingen en een verhoogd risico op een hartaanval en
beroerte. Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD*s) als methotrexaat,
leflunomide en sulfasalazine zijn wel doeltreffend bij het vertragen van
gewrichtsschade. Langdurig gebruik van deze geneesmiddelen leidt echter tot
ernstige bijwerkingen als gevolg van immunosuppressie. Nieuwere, biologische
middelen als infliximab, etanercept, anakinra, adalimumab, abatacept en
rituximab hebben weliswaar een groter therapeutisch effect, maar gaan eveneens
gepaard met aanzienlijke bijwerkingen. Bovendien zijn deze therapeutische
eiwitten erg kostbaar en moeten ze via infusie of injectie worden toegediend.
Deze beperkingen onderstrepen de noodzaak voor het ontwikkelen van nieuwe
therapieën.
CCX354-C wordt momenteel ontwikkeld als oraal toe te dienen *disease-modifying*-
therapie voor reumatoïde artritis en mogelijk ook voor andere aandoeningen,
waaronder osteoporose, psoriasis en artritis psoriatica. Omdat CCX354-C de
migratie van monocyten en de infiltratie van macrofagen blokkeert, die alleen
optreedt bij een ontsteking, is de verwachting dat toediening van CCX354-C een
selectieve behandeling biedt voor deze aandoeningen, zonder de immuunreactie
als geheel te remmen.

De primaire doelstelling van het onderzoek is de veiligheid en verdraagbaarheid
van CCX354-C te beoordelen bij proefpersonen met reumatoïde artritis (RA) die
een onvoldoende respons hadden op behandeling met methotrexaat.
De secundaire doelstelling van het onderzoek is de werkzaamheid van CCX354-C te
beoordelen in vergelijking met placebo, op basis van:
1. de verandering ten opzichte van baseline in de Disease Activity Score
28-C-reactive protein (DAS28-CRP) voor RA (maat voor de ziekteactiviteit van RA
op basis van de CRP-waarde);
2. het percentage proefpersonen dat de ACR20-, ACR50- en ACR70-responscriteria
van het American College of Rheumatology (ACR) behaalt;
3. het percentage proefpersonen dat een DAS28-CRP-score onder de 2,6 behaalt
(remissie); en
4. het percentage proefpersonen dat een DAS28-CRP-score onder de 3,2 behaalt
(lage ziekteactiviteit).
Een overzicht van de tertiaire onderzoeksdoelstellingen is te vinden in het
onderzoeksprotocol.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met
parallelle groepen waaraan ongeveer 150 proefpersonen met RA deelnemen die een
partiële respons hebben getoond op behandeling met methotrexaat. In dit
onderzoek worden de proefpersonen door randomisatie (1:1:1) ingedeeld in drie
groepen van elk ongeveer 50 deelnemers:
* Groep 1: tweemaal daags placebo gedurende 12 weken
* Groep 2: tweemaal daags 100 mg CCX354-C gedurende 12 weken
* Groep 3: elke dag *s ochtends 200 mg CCX354-C en *s avonds placebo gedurende
12 weken
De proefpersonen worden gestratificeerd naar eerdere behandeling met
biologicals of niet en actueel gebruik van systemische glucocorticoïden of
niet. Vervolgens worden ze door randomisatie in één van de drie behandelgroepen
ingedeeld.
De proefpersonen zullen het onderzoekscentrum bezoeken voor
screeningsprocedures en verder op onderzoeksdag 1 en in onderzoeksweek 1, 2, 4,
8, 12 en 16. Tijdens deze bezoeken zal de ziekteactiviteit van RA worden
gemeten en zal bloed worden afgenomen voor veiligheidsbepalingen,
farmacokinetisch (PK) en farmacodynamisch (PD) onderzoek. De deelname van de
proefpersonen aan het onderzoek wordt beëindigd tijdens het follow-upbezoek in
onderzoeksweek 16.

De proefpersonen zullen >s ochtends 2 tabletten nemen (onderzoeksmiddel of placebo) en >s avonds 1 tablet (onderzoeksmiddel of placebo).

Proefpersonen dienen in totaal 8 keer naar het onderzoekscentrum te komen voor
diverse procedures en activiteiten, zoals het afnemen van bloed, het maken van
een ecg, het maken van een röntgenfoto (ter controle op tbc) en het invullen
van vragenlijsten. Tot op heden zijn er geen hevige of ernstige ongewenste
bijwerkingen gemeld. De ongewenste voorvallen die het vaakst werden gemeld door
gezonde vrijwilligers die CCX354-C kregen, waren hoofdpijn, winderigheid,
duizeligheid, buikpijn, verkoudheidsverschijnselen, rode ogen en keelpijn.
Proefpersonen met RA hebben de volgende bijwerkingen gemeld: diarree, buikpijn,
droge mond, koorts, jeuk misselijkheid, zwelling van handen en voeten, virale
symptomen, braken en zwakte.