Aggregatie van N=1 studies voor schatting van klinische effectiviteit van geneesmiddelen op populatieniveau door het gebruik van Bayesiaanse hierarchische modulering; Het geval van Mexiletine voor patiënten met Niet-Dystrofische Myotonieën.

(voor meer details zie CMO-protocol paragraaf 1: Introduction and rationale)

Niet-dystrofische myotonieën (NDM) zijn een groep van heterogene, zeldzame
ziekten veroorzaakt door een mutatie in één van de skeletspier ionkanalen.
Klachten van myotonie, een vertraagde relaxatie na vrijwillige spiercontractie,
staan op de voorgrond. Ondanks dat NDM als onschuldige aandoeningen worden
beschouwd, zorgen myotonie klachten wel voor levenslange morbiditeit en een
vermindering van de self-reported health status.

In onze Cochrane review concluderen we dat er op dit moment onvoldoende bewijs
is voor een effectieve en veilige behandeling van myotone syndromen. Naar
aanleiding van deze review, heeft het college voor zorgverzekeringen (CVZ)
besloten de vergoeding van middelen voor NDM te discontinueren. Echter,
afwezigheid van bewijs van ineffectiviteit moet niet worden verward met bewijs
van afwezigheid van ineffectiviteit, en deze beslissing kan NDM patiënten
mogelijke voordelen van therapie afnemen.

Het CVZ heeft erkend dat in geval van zeldzame aandoeningen, het onredelijk is
om level 1 bewijs te eisen (CVZ rapport 2007). Met meer dan 7000 zeldzame
aandoeningen in Europa en de VS, allen in de problemen door een gebrek aan
bewijs van behandeling, is een innovatieve trial design meer dan gewenst.

Het doel van ons project is om N-of-1 trial methodologie verder te ontwikkelen
en te exploreren of Bayesiaanse statistiek van multipele N-of-1 trials kan
dienen als evidence voor besluitvorming bij vergoeding van geneesmiddelen.
Zoals beschreven in onze Cochrane review is er geen level 1 bewijs (klassieke
RCT) voor handen voor behandeling van myotonie in NDM. Echter, bewijs van
case-studies en expert opinion wijst richting mexiletine, een klasse IB
anti-aritmicum, als eerste keuze bij (off-label) behandeling van NDM
patiënten.

(voor meer details zie CMO-protocol paragraaf 2: Objectives)

Primaire doelstelling: Het verder ontwikkelen van N-of-1 trial methodologie en
exploreren of Bayesiaanse statistiek van multipele N-of-1 trials kan dienen als
evidence voor besluitvorming bij vergoeding van geneesmiddelen.

Het bovengenoemde zal worden getest in combined N-of-1 trials met mexiletine
vs. placebo in NDM patiënten. De secundaire doelstelling van dit project is om
aan te tonen of mexiletine klachten van myotonie (gemeten met zowel
kwantitatieve als kwalitatieve methoden) vermindert in patiënten met
niet-dystrofische myotonieën.

(voor meer details zie CMO-protocol paragraaf 3: study design)

Multipele N-of-1 trials:
Elke N-of-1 trial bestaat uit een minimum van 1 en een maximum van 4 treatment
sets. Een treatment set bestaat uit 4 weken actieve behandeling (mexiletine) en
4 weken behandeling met placebo, in random volgorde, gescheiden door 1 week
wash-out. Totale duur van de studie is afhankelijk van het aantal treatment
sets nodig voor het bewijs van effectiviteit van mexiletine in de individuele
N-of-1 trial. Studieduur varieert van 11 weken tot 44 weken.

Mexiletine interventie: 3dd 200 mg tablet. Placebo interventie: 3dd placebo tablet.

(voor meer details zie CMO-protocol 10.4: Benefits and risks assessment, group
relatedness)

Meting-gerelateerde risico's:
EMG-metingen kunnen worden ervaren als pijnlijk door studiedeelnemers. Ten
gevolgde van de EMG-naald kan enige pijn of hinder ontstaan op de
insertie-plaats. Ook na afloop van de test kan de studiedeelnemer nog klachten
hebben zoals een blauwe plek. Tevens kan hinder ontstaan door vena punctie,
door de punctie, en het eventueel optreden van een infectie ter plaatse. Andere
metingen zijn niet-invasief en niet geassocieerd met risico's.