Een farmacokinetische en farmacodynamische vergelijking van Prasugrel en Clopidogrel bij Hoogbejaarde mensen versus Niet-Bejaarde mensen met stabiele coronaire hartklachten die behandeld worden met aspirine.

In de TRITON-TIMI 38 Fase 3 klinische studie (TAAL-Studie) blijkt de
behandeling met prasugrel het aantal ischemische incidenten significant
gereduceerd te hebben vergeleken met clopidogrel ten aanzien van het
bestanddeelseindpunt CV-sterfte, MI of beroerte bij proefpersonen met acute
coronaire syndromen (ACS) die percutane coronaire interventie ondergaan (PCI);
echter, met prasugrel is er een verhoogd bloedingsrisico geïdentificeerd bij
hoogbejaarde (>=75 jaar oud) proefpersonen. Reductie van de
prasugrel-onderhoudsdosis (MD) tot 5 mg bij proefpersonen >=75 jaar oud zal naar
verwachting de blootstelling aan de actieve metaboliet van prasugrel reduceren
tot een niveau waarop het bloedingsrisico verlaagd is maar waarbij de
effectiviteit vergelijkbaar is met 10 mg prasugrel MD bij proefpersonen <75
jaar oud (er zijn geen directe effectiviteitsresultaten voor deze studie).
In het algemeen wordt het gebruik van prasugrel bij patiënten >=75 jaar oud niet
aanbevolen binnen de Europese Unie (EU). Indien, na een voorzichtige
individuele evaluatie van de voor-en nadelen door de voorschrijvend arts,
behandeling toch noodzakelijk wordt geacht bij patiënten in de leeftijdsklasse
van >=75 jaar, dan moet er na een oplaaddosis van 60-mg een gereduceerde
onderhoudsdosis (MD) van 5 mg worden voorgeschreven volgens de Europese
Samenvatting van Product Karakteristieken (EU SPC). Het gebruik van prasugrel
wordt in de Verenigde Staten (US) in het algemeen ook niet aanbevolen voor deze
patiënten, behalve in hoogriskante situaties (patiënten met diabetes of met een
myocardinfarct in de voorgeschiedenis) waarbij het gebruik ervan zou kunnen
worden overwogen door de grotere effectiviteit, volgens de US Bijsluiter
verpakking (USPI).
Er is een huidig gebrek aan klinische data betreffende de 5 mg-MD van prasugrel
bij proefpersonen die >=75 jaar oud zijn. Deze studie, die een post-marketing
verplichting is gebaseerd op de evaluatie die gedaan is door het Committee voor
Medicinale Producten voor Menselijk Gebruik (CHMP) ten aanzien van de aanvraag
voor prasugrel marketingautorisatie, zal de hypothese testen dat een MD van 5
mg prasugrel bij hoogbejaarde proefpersonen een farmacodynamisch (PD) effect
bereikt dat niet inferieur is ten opzichte van een MD van 10 mg bij jongere
proefpersonen. Deze studie zal de aanbeveling tot een prasugrel MD van 5 mg
nader ondersteunen voor proefpersonen >=75 jaar oud. Daarnaast zal de
goedgekeurde clopidogrel MD van 75 mg vergeleken worden met de MD van 5 mg en
van 10 mg prasugrel.

Het primaire doel van deze studie is om door middel van farmacodynamische (PD)
analyse aan te tonen dat de prasugrel onderhoudsdosis (MD) van 5 mg bij
proefpersonen die >=75 jaar oud zijn met stabiele aandoeningen van de
coronairvaten (CAD) onder aspirinebehandeling, niet inferieur is aan de
prasugrel MD van 10 mg bij proefpersonen met stabiele CAD onder
aspirinebehandeling die >=45 to <65 jaar oud zijn, zoals vastgesteld via
maximale plaatjesaggregatie (MPA) tot 20 µM ADP gemeten met
lichttransmissie-aggregometrie (LTA) op de pre-dosis dalwaarde op dag 12 ± 2
van de MD periode (Studieperiode 1).

De secundaire studiedoelen zijn:
• Om de PD tussen MD-schema*s te vergelijken (5 mg prasugrel, 10 mg prasugrel,
en 75 mg clopidogrel) indien toegediend samen met aspirine, zoals gemeten via
LTA (MPA), VerifyNow® P2Y12 (PRU, % remming gerapporteerd door apparaat) en
VASP (PRI) binnen elke leeftijdssgroep, (proefpersonen >=75 jaar oud en
proefpersonen >=45 tot <65 jaar oud).
• Om binnen elk MD-schema de PD te vergelijken (5 mg prasugrel, 10 mg
prasugrel, en 75 mg clopidogrel), indien toegediend samen met aspirine, zoals
gemeten via LTA (MPA), VerifyNow® P2Y12 (PRU, % remming gerapporteerd door
apparaat) en VASP (PRI) tussen proefpersonen >=75 jaar oud en proefpersonen >=45
tot <65 jaar oud.
• Om de farmacokinetica (PK) te vergelijken van blootstelling aan de actieve
metabolieten van prasugrel en clopidogrel en hun verband met gemeten PD-waardes
tussen proefpersonen >=75 en proefpersonen >=45 to <65 jaar oud.
• Om de PD tussen MD-schema*s te vergelijken (5 mg prasugrel, 10 mg prasugrel,
en 75 mg clopidogrel) zoals vastgesteld uit exploratieve analyses van andere
LTA-agonisten (bijvoorbeeld, collageen en factor beta afkomstig uit stromale
cellen [SDF-1β]) binnen elke leeftijdsgroep.
• Om de PD binnen elk MD-schema te vergelijken, zoals vastgesteld door
exploratieve analyses van andere LTA-agonisten (bijvoorbeeld, collageen en
SDF-1β) tussen proefpersonen >=75 jaar oud en proefpersonen >=45 tot <65 jaar oud.
• Om de veiligheid en verdraagbaarheid van elk MD-schema vast te stellen (5 mg
prasugrel, 10 mg prasugrel, en75 mg clopidogrel) indien toegediend samen met
aspirine, bij proefpersonen met stabiele CAD >=75 jaar oud en >=45 tot <65 jaar
oud.
• Om MD-schema*s te vergelijken zoals vastgesteld door exploratieve analyses
van flowcytometrische markers (bijvoorbeeld, CD11b Ligand, P-selectin, CD 40
Ligand, CD184, CD69, CD58, IFFITM1, PRKRA, C4-complementdepositie,
micropartikels, plaatjesgrootte, en PAC-1 Mab). Noot: Deze exploratieve
analyses van flowcytometrische markers zullen alleen op voorgeselecteerde
lokaties worden verzameld.

Deze Fase 1b-studie is ontworpen als een multi-centrum studie, gedeeltelijk
blind (enkel-blind voor proefpersonen Periode 1; dubbelblind in Periodes 2 en
3), dubbelplacebo (5 mg prasugrel, 10 mg prasugrel, 75 mg clopidogrel met
bijbehorend placebo), parallelgroep (twee populatie-armen), actieve comparator,
multipele doses (30-42 dagen in totaal), gerandomiseerde sequentie, in 3
periodes (eerste periode vast, de overige twee periodes overkruising binnen
elke populatie-arm) (3 periodes van 12 ± 2 dagen zonder interventie of
terminale uitwasperiodes) bij proefpersonen met stabiele aandoeningen van de
coronairvaten onder aspirinebehandeling.

Testproduct, Dosering en Toedieningsvorm: Prasugrel 5 of 10 mg/dag, toegediend éénmaal daags als een orale tablet van 5 of 10 mg. Referentietherapie, Dosis en Toedieningsvorm: Clopidogrel 75 mg/dag, toegediend éénmaal daags als een orale tablet van 75 mg.

In dit onderzoek wordt behandeld met clopidogrel of prasugrel. Deze medicijnen
kunnen bijwerkingen geven. De meest voorkomende bijwerking van prasugrel zijn
bloedingen. Bloed in de urine; Bloed in de ontlasting; Onbedwingbare bloedingen.
Daarnaast zijn veel voorkomende bijwerkingen: Bloeding in de maag of darmen,
bloeding op een injectieplaats, bloedneuzen, kleine rode blauwe plekken op de
huid (ecchymose), bloed in de urine.
Hematoom (bloeding onder de huid op de plek van een injectie, of in een spier
wat zwellingen veroorzaakt).
De meest voorkomende bijwerking van clopdigogrel zijn bloedingen. Bloedingen
zoals bloeding in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen, bloedneuzen,
bloed in de urine, bloeding in het oog of aanhoudende bloeding. Veel
voorkomende bijwerkingen zijn: Diarree, buikpijn, spijsverteringsproblemen of
brandend maagzuur.
Na het afnemen van bloedmonsters kan men pijn voelen of licht in het hoofd
worden. Tijdens de bloedafname kan men tijdelijk ongemak ervaren, bloedingen,
blauwe plekken of zelden, infectie op de prikplek krijgen. De bloedafnamen voor
het onderzoek kunnen ook het risico op bloedarmoede veroorzaakt door de
onderzoeksmedicatie verhogen.
In dit onderzoek is er een run-in periode van 5-21 dagen waarin personen elke
dag aspirine slikken. Aspirine kan ongewenste bijwerkingen hebben. Mensen die
allergische zijn voor acetylsalicylzuur, of die astma hebben, last hebben van
hardnekkige of terugkerende maagproblemen (zoals brandend maagzuur,
maagstoornis of buikpijn), zweren, of bloedingsproblemen moeten geen aspirine
gebruiken tenzij voorgeschreven door een arts.
Ook moet er geen aspirine gebruikt worden bij de ombinatie met bloedverdunners,
diabetes medicatie, medicijnen voor jicht of artritis gebruikt, tenzij
voorgeschreven door een arts. Het combineren van aspirine of vergelijkbare
medicijnen met diabetes medicijnen kan het suikergehalte in het bloed verder
verlagen dan verwacht.
Mogelijke bijwerkingen van aspirine zijn onder andere buikpijn of ongemak,
spijsverteringsmoeilijkheden, brandende maagzuur, misselijkheid of overgeven.
Minder voorkomende bijwerkingen zijn onder andere ongebruikelijke bloedingen of
blauwe plekken, zwarte ontlasting, ernstige diarree, galmen in het oor,
ernstige hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, veranderingen in het zicht,
veranderingen in gedrag, overmatig zweten en dorst.
De combinatie van onderzoeksmedicijnen met voor andere aandoeningen
voorgeschreven medicijnen kunnen andere nog onbekende risico*s of schadelijke
interacties met zich mee brengen. Risico*s verbonden aan onderzoeksprocedures
Bloedmonster:
Na het afnemen van bloedmonsters kan men pijn krijgen of licht in het hoofd
worden. Tijdens de bloedafname kan soms tijdelijk ongemak ervaren worden of
kunnen er bloedingen, blauwe plekken of zelden, infectie op de prikplek
ontstaan. De bloedafnamen voor het onderzoek kunnen ook het risico op
bloedarmoede veroorzaakt door de onderzoeksmedicatie verhogen.

ECG
Het plaatsen of verwijderden van de ECG plakkers op de huid kan enig ongemak
veroorzaken. Sommige mensen zijn erg gevoelig voor de plakkers die bij een ECG
gebruikt worden, dit kan leiden tot roodheid of een pijnlijke huid op die
plaatsen.

Naast de beschreven risico*s kunnen prasugrel en clopidogrel, alleen of in
combinatie met Aspirine®, en de onderzoeksprocedures nog andere onbekende
risico*s hebben.

Er kunnen ook onbekende risico*s zijn voor een embryo, foetus of zuigeling.