Een gecombineerd onderzoek met enkelvoudige oplopende orale doseringen en meervoudige oplopende orale doseringen waarin veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van SCH 900479 wordt bekeken in gezonde postmenopauzale vrouwen

Het middel dat wordt toegediend, is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan
worden bij de behandeling van de symptomen van de menopauze. Het meest
voorkomende symptoom zijn opvliegers. Bij opvliegers treedt er plotselinge
hitte, transpiratie, hartkloppingen en angst op omdat de bloedvaten in de huid
zich verwijden om de warmte zo snel mogelijk kwijt te raken.
Postmenopauzale symptomen zijn de afgelopen 60 jaar behandeld met een
oestrogeensupplement (oestrogeen is een hormoon betrokken bij het reguleren van
de menstruele cyclus en bij zwangerschap). Oestrogeensupplementen veroorzaken
echter abnormale groei van het baarmoederslijmvlies waardoor er kwaadaardige
tumoren kunnen ontstaan in het baarmoederslijmvlies. Een alternatief op deze
behandeling is een combinatie van progesteron- en oestrogeensupplementen
(progesteron is een hormoon betrokken bij het reguleren van de menstruele
cyclus en bij zwangerschap). Deze combinatie kan echter vaginale bloedingen
veroorzaken, en is daarom voor veel vrouwen een onwenselijke behandeling.
Bovendien vergroot deze combinatiebehandeling de kans op borstkanker.
Van het middel wordt verwacht dat het de symptomen van de menopauze verminderd,
zonder het risico op abnormale groei van het baarmoederslijmvlies en dus op
kwaadaardige tumoren te vergroten.

Primair:
Het bestuderen van de veiligheid en verdraagzaamheid van een enkelvoudige orale
dosering van de onderzoeksmedicatie in gezonde postmenopauzale vrouwen (Deel 1)
Het bestuderen van de veiligheid en verdraagzaamheid van de onderzoeksmedicatie
na een dagelijkse (10 dagen) in gezonde postmenopauzale vrouwen met oplopende
orale doseringen (Deel 2)


Secundair:
Het bestuderen van de farmacokinetiek van de onderzoeksmedicatie en zijn
actieve metaboliet na een enkelvoudige dosering (Deel 1)
Het bestuderen van de farmacokinetiek van de onderzoeksmedicatie en zijn
actieve metaboliet na een dagelijkse orale dosering (10 dagen) (Deel 2)
Het bestuderen van de effecten van de onderzoeksmedicatie op LH-concentraties
na een enkelvoudige orale dosering (Deel 1)
Het bestuderen van de effecten van de onderzoeksmedicatie op LH-concentraties
na een meervoudige orale dosering (10 dagen) (Deel 2)

Exploratief:
Het evalueren van de effecten van de onderzoeksmedicatie op FSH-concentraties
na een enkelvoudige orale dosering (Deel 1) en na een dagelijkse orale dosering
(10 dagen; Deel 2)
Het evalueren van de effecten van de onderzoeksmedicatie op SHBG na een
dagelijkse orale dosering (10 dagen; Deel 2)
Het evalueren en het karakteriseren van de metabolieten van de
onderzoeksmedicatie in plasma- en urinemonsters
Het evalueren of Provera® vaginale bloedingen veroorzaakt na een dagelijkse (10
dagen) toediening van de onderzoeksmedicatie.

Optioneel:
Het evalueren van de effecten van de onderzoeksmedicatie op NTx na een
dagelijkse orale dosering (10 dagen) van de onderzoeksmedicatie
Het vergelijken van de farmacodynamische effecten (LH, FSH, SHBG en Provera®
challenge) van een volledige ER-*/ER-* agonist van 2 mg orale 17*-estradiol en
de gedeeltelijke ER-* / ER- * agonist van de onderzoeksmedicatie

Design:
Deel 1: een gerandomiseerd, enkelblind, placebo gecontroleerde, enkelvoudige
oplopende dosering in twee groepen, elk 4 perioden, van 8 gezonde
postmenopauzale vrouwelijke vrijwilligers. Elke vrijwilliger krijgt een
enkelvoudige orale dosering van de onderzoeksmedicatie of placebo.

Deel 2: een gerandomiseerd, enkelblind, placebo gecontroleerde, meervoudige
oplopende dosering in 4 groepen van 8 gezonde postmenopauzale vrouwelijke
vrijwilligers.Elke vrijwilliger krijgt 10 dagen lang een dosering van de
onderzoeksmedicatie of placebo. Vanaf dag 15 tot en met Dag 24 dient het middel
Provera® thuis ingenomen te worden. Daarnaast is er een controle groep van 8
gezonde postmenopauzale vrouwelijke vrijwilligers die dagelijks (10 dagen) een
orale dosering van het middel 17-* estradiol ontvangen. Ook deze groep dient
vanaf Dag 15 tot en met Dag 24 moet het middel Provera® thuis in te nemen.

Procedures en handelingen:
Voorkeuring en nakeuring: Klinisch chemisch lab, vitale functies, lichamelijk
onderzoek, gynaecologisch onderzoek, ECG, zwangerschapstest. Tijdens screening:
medische geschiedenis, lengte, gewicht, breedte van de elleboog, mammografie en
een uitstrijkje; in Deel 2 tevens een transvaginale echo. Een aantal bloed- en
urine onderzoeken, waaronder verslavende middelen, alcohol, PT aPTT, FSH,
HBsAG, anti HCV, anti-HIV 1/2, een lichamelijk onderzoek, klinisch chemisch
lab, PT, aPTT (alleen Deel 2) en een zwangerschapstest die bij elke opname
herhaald wordt.


Deel 1:
Observatieperiode:
4 perioden, in de kliniek van -17h tot 48h na toediening van de
onderzoeksmedicatie. Ambulante bezoeken op Dag 4 en 5.

Bloedmonsters:
Farmacokinetiek van de onderzoeksmedicatie en zijn metaboliet: pre-dose en 0.5,
1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72 en 96 h post-dose
Farmacodynamiek van FSH/LH in plasma: pre-dose en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24
en 48 h post-dose
Voor genotypering: pre-dose (alleen Periode 1)

Veiligheidsmaatregelen
Bijwerkingen door de gehele studie, klinisch chemisch lab op Dag 2, ECG
pre-dose en op 1, 3, 8 en 24 uur post-dose. Vitale functies; pre-dose en op 1,
3, 8 , 24, 48 en 72 h post-dose


Deel 2:

Observatieperiode:
2 perioden, eerste periode in de kliniek -17 h voor toediening van de
onderzoeksmedicatie op Dag 1 tot 24 h uur na dosering op Dag 2 en ambulante
bezoeken op Dag 3-8, tweede periode in de kliniek van -17 h tot 48 h na
toediening van de onderzoeksmedicatie op Dag 10 en ambulante bezoeken op Dag
13 en 14. De groep die 17-* estradiol ontvangt, verblijft in de kliniek van
-17 h tot 24 h na toediening van de onderzoeksmedicatie op Dag 10 en ambulante
bezoeken op Dag 12, 13 en 14.

Bloedmonsters:
Farmacokinetiek van de onderzoeksmedicatie en zijn metaboliet (Groep 3-6):
pre-dose en 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 en 24 h post-dose op Dag 1,
pre-dose op Dag 4, 7 en 9, pre-dose en op 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10,
12, 24, 36, 48, 72 en 96 h post-dose op Dag 10. Op Dag 7 zullen 3 extra
bloedmonsters worden genomen rond Tmax voor interim-analyse.
Farmacodynamiek van FSH/LH in plasma: pre-dose en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24
en 48 h post-dose op Dag 1 en Dag 10, en pre-dose op Dag 4, 7 en 9.
Farmacodynamiek van SHBG in plasma: pre-dose op Dag 1, 7, 9, 10 en eenmaal bij
follow-up
Het evalueren en karakteriseren van de metabolieten (groep 3-6): pre-dose en 1,
2, 3, 5, 8, 12 en 24 h post-dose op Dag 1 en 10
Voor genotypering: pre-dose (alleen Periode 1)

Urinemonsters
Het evalueren en karakteriseren van de metabolieten (groep 3-6): 12 h pre-dose
op Dag 1 en in intervallen van 0-12 en 12-24 post-dose op Dag 1 en Dag 10
NTx en creatininemonsters: Tweede ochtend urine op Dag -1 and 1

Provera® challenge
Vaginale bloedingen registreren in een dagboekje vanaf Dag 14

Veiligheidsmaatregelen
Bijwerkingen door de gehele studie, lichamelijk onderzoek op Dag -1, Dag 5 en
Dag 11; PT en aPTT op Dag 10, klinisch chemisch lab pre-dose op Dag 1 en op 4,
7 en 24 uur post-dose op Dag 10, ECG pre-dose en 1, 3, 8 en 24 uur post-dose op
Dag 1 en Dag 10 en pre-dose en 3 h post-dose op Dag 4 en Dag 7 .Vitale
functies; pre-dose en 1, 3, 8 , 24, 48 en 72 h post-dose op Dag 1 en Dag 10 en
pre-dose en 3 h post-dose op Dag 4 en Dag 7 en eenmaal op Dag 12.

Bioanalyse:
Analyse van de onderzoeksmedicatie in plasmamonsters met zijn metabolieten met
behulp van gevalideerde
methoden aangeleverd door de Sponsor,
analyse van FSH/LH in serummonsters met behulp van gevalideerde methoden
aangeleverd door de Sponsor,
analyse van SHBG-monsters met behulp van gevalideerde methoden aangeleverd door
de Sponsor,
analyse van urine NTx en creatinemonsters met behulp van gevalideerde methoden
aangeleverd door de Sponsor,
het karakteriseren en identificeren van de metabolieten en genotypering door de
Sponsor.

Actieve substantie: SCH 900479, 17->-estradiol, Provera

Procedures: pijn, lichte bloeding, blauwe plekken, mogelijk een infectie.