Een fase I, open-label, tweedelig, gerandomiseerd, cross-over onderzoek, waarbij de farmacokinetiek en veiligheid wordt vergeleken van twee formuleringen van CO-1.01, geïnjecteerd bij patiënten met gevorderde solide tumoren.

Gemcitabine-5*-elaidaat is een vetzuurderivaat van gemcitabine. Gemcitabine
wordt alléén gebruikt ofwel in combinatie met andere chemotherapeutica als
behandeling voor verscheidene soorten solide tumoren, waaronder pancreaskanker,
niet-kleincellige longkanker, borstkanker en ovariumkanker. Gemcitabine-5*-
elaidaat werd gesynthetiseerd om de klinische werkzaamheid van gemcitabine te
verbeteren door de opname in de cellen onafhankelijk te maken van
nucleoside-transporteurs (wat in kankercellen zeer beperkend kan zijn) en de
retentie van de actieve metabolieten te verlengen, waardoor
resistentiemechanismen en de afhankelijkheid van het toedieningsschema die de
werkzaamheid van gemcitabine beperken, worden overwonnen.

Niet-klinische onderzoeken wijzen erop dat CO-1.01, een derivaat van
gemcitabine, niet afhankelijk lijkt te zijn van nucleoside-transporteurs (bijv.
de *humane equilibratieve nucleoside-transporteur 1* [hENT1]) om zijn
antikankerwerking uit te kunnen oefenen. Om deze reden is het te verwachten dat
patiënten met een lage of betekenisloze expressie van hENT1 die met CO-1.01
worden behandeld betere klinische uitkomsten zullen laten zien dan patiënten
die gemcitabine krijgen. Daarnaast hebben CO-1.01 en gemcitabine een ander
farmacokinetisch profiel, en ook dit heeft mogelijk een positieve invloed op de
antiproliferatieve effecten die CO-1.01 in vivo heeft.

De CO-1.01-formulering die momenteel klinisch wordt onderzocht, bevat 15 mg/ml
gemcitabine-5*-elaidaat opgelost in gezuiverde fosfolipiden. Onlangs heeft
Clovis Oncology een andere CO-1.01-formulering ontwikkeld die 30 mg/ml
gemcitabine-5*-elaidaat bevat, opgelost in gezuiverde fosfolipiden.

Primair doel:
• Het vergelijken van de farmacokinetische (PK) profielen van gemcitabine-5*-
elaidaat (moederverbinding) van twee CO-1.01-formuleringen om na te gaan of het
betrouwbaarheidsinterval (BI) voor de verhouding van de AUC0-* van de twee
formuleringen binnen 80 tot 125% ligt.

Secondaire doelen:
• Beoordelen van de PK van CO-1.01 en metabolieten daarvan in plasma en urine
na 1250 mg/m2 CO-1.01, toegediend als een enkelvoudige intraveneuze (i.v.)
infusie gedurende 30 minuten.
• Evalueren van de effecten op het QT/QTc-interval op het ECG van beide
CO-1.01-formuleringen.
• Onderzoeken van de relatie tussen de PK van CO-1.01 en de potentiële
veranderingen van QT/QTc.
• Bepalen van de verdraagbaarheid en toxiciteit van CO-1.01.

Exploratieve doelen:
• Evalueren van de respons van de tumor op CO-1.01 bij patiënten die in de
optionele onderzoeksperiode van verlengde behandeling worden opgenomen.

Dit is een uit twee delen bestaand, open label, gerandomiseerd onderzoek met
twee behandelingsperioden op basis van een gekruiste 2-sequenties-opzet.

De studie bestaat uit 2 delen. In het eerste deel van de studie (deel 1) wordt
de farmacokinetiek van CO-1.01 onderzocht. In het tweede deel van het onderzoek
(deel 2) wordt CO-1.01 verder onderzocht op werkzaamheid en veiligheid. Dit
tweede gedeelte is optioneel.

Na afsluiting van deel I zal een interim-analyse van de PK-gegevens worden
uitgevoerd. Er zal een nieuwe schatting van de monstergrootte worden gemaakt,
om het aantal patiënten te bepalen dat nodig is om een onderscheidingsvermogen
van 80% te hebben om het primaire doel van het onderzoek te bereiken. De extra
patiënten die nodig zijn, zullen vervolgens worden geïncludeerd. In deel I van
het onderzoek zullen 12 patiënten worden geïncludeerd en het totale aantal
patiënten dat in beide delen wordt geïncludeerd zal niet groter zijn dan 36. De
resultaten van beide delen zullen vervolgens voor de eindanalyse worden
gecombineerd. Naar verwachting zullen de gedetailleerde ECG-beoordelingen
worden verricht bij patiënten die enkel aan deel I van het onderzoek deelnemen;
anders zullen de procedures in de twee delen gelijk zijn.

De patiënten worden gerandomiseerd aan een van de volgende twee
behandelingssequenties toegewezen.
Behandelings- sequentie 1:Dag 1 Formulering A , Dag 8 Formulering B
Behandelings-sequentie 2: Dag 1 Formulering B, Dag 8 Formulering A

Elke patiënt wordt als volgt behandeld:

• ECG-bezoek vóór de behandeling: Driemaal een standaard-ECG en een periode van
9 uur van continue ECG-monitoring (Holter) tijdens de screeningsperiode.

• Farmacokinetische periode: De patiënten krijgen twee verschillende
CO-1.01-formuleringen in een dosis van 1250 mg/m2, gedurende 30 min i.v.
toegediend op dag 1 en dag 8. De patiënten zullen gerandomiseerd aan een van de
twee behandelingssequenties worden toegewezen. De randomisatie zal naar
geslacht worden gestratificeerd.


Nadat de farmacokinetische periode (deel 1 van het onderzoek) is afgesloten
(d.w.z. tot en met dag 10) kunnen de patiënten blijven deelnemen aan een
optionele periode van verlengde behandeling, die begint met kuur 1, dag 15.
CO-1.01 zal tijdens de periode van verlengde behandeling op dag 1, 8 en 15 van
een 28-daagse kuur worden toegediend. Voor patiënten die met de
CO-1.01-behandeling doorgaan, kan in geval van geneesmiddelgerelateerde
toxiciteit de toediening worden uitgesteld of de dosis worden verlaagd, terwijl
de behandeling kan worden voortgezet totdat tumorprogressie of onverdraagbare
toxiciteit optreedt.

Tijdens de eerste behandelingskuur (farmacokinetische periode) zullen de
patiënten PK-beoordelingen en cardiale beoordelingen (12-afleidingen-ECG en
holter-monitoring) ondergaan op dag 1 tot 3 en dag 8 tot 10. Voor de
ECG-interpretatie en het PK-onderzoek zullen centrale/kernlaboratoria worden
gebruikt. Bij de screening en na voltooiing van elke twee kuren zullen middels
beeldvormend onderzoek beoordelingen van de antitumorwerkzaamheid (*Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors*[RECIST] 1.1-criteria) plaatsvinden. De
bijwerkingen zullen worden beoordeeld vanaf het moment dat geïnformeerde
toestemming (IC) is verkregen tot en met 28 dagen na de laatste CO-1.01-dosis.
Andere veiligheidstests (vitale functies, klinische laboratoriumtests, Eastern
Cooperative Oncology Group [ECOG] en lichamelijk onderzoek) zullen worden
verricht conform de planning in het protocol.

CO-1.01 zal gedurende 30 ± 3 min als een i.v.-infusie worden toegediend, onder medisch toezicht. Alle behandelingskuren duren 28 dagen waarbij de CO-1.01-doses worden toegediend op dag 1, 8 en 15. CO-1.01-formulering A: De huidige CO-1.01-formulering, die 15 mg/ml gemcitabine-5>-elaidaat bevat, opgelost in gezuiverde fosfolipiden. CO-1.01-formulering B: Nieuwe CO-1.01-formulering, die 30 mg/ml gemcitabine-5>- elaidaat bevat, opgelost in gezuiverde fosfolipiden. De patiënten worden gerandomiseerd aan twee verschillende behandelingsschema>s toegewezen en krijgen elk van de CO-1.01-formuleringen in omgekeerde behandelingsweken, namelijk: • Behandelingssequentie 1: 1250 mg/m2/dag van CO-1.01-formulering A op dag 1 en formulering B op dag 8 • Behandelingssequentie 2: 1250 mg/m2/dag van CO-1.01-formulering B op dag 1 en formulering A op dag 8 De optionele periode van verlengde behandeling begint op dag 15 van kuur 1. CO-1.01 zal tijdens de periode van verlengde behandeling worden toegediend op dag 1, 8 en 15 van een 28-daagse kuur. Waar mogelijk zal formulering B (nieuwe formulering) worden gebruikt voor de periode van verlengde behandeling, hoewel ook formulering A (huidige formulering) kan worden gebruikt, indien de sponsor dit bepaalt.

Bij de screening, C1D1, C1D2, C1D3, C1D8, C1D9, C1D10, C1D15, en CXD1, CXD8,
CxD15, CxD22 (alleen de even kuren) van elke opeenvolgende kuur zullen
onderzoeksbeoordelingen plaatsvinden. De behandeling zal worden voortgezet tot
ziekte progressie (gedefinieerd aan de hand van RECIST), bijkomende ziekte die
de toediening van CO-1.01 verhindert, onacceptabele toxiciteit optreedt, de
patiënt zich terugtrekt, de patiënt zich niet aan de onderzoeksprocedures kan
of wil houden en de veiligheid van de patient in het geding komt, zwangerschap,
overlijden of stoppen met het onderzoek om een andere reden, waarna alle
patiënten ± 28 dagen na de laatste onderzoeksmedicatie het afsluitende bezoek
zullen voltooien.

Zie tabel 4, bladzijde 46-47 van het protocol.

Risico*s
• Toxiciteit als gevolg van het gebruik van CO-1.01
• Reactie op het gebruik van contrastvloeistof (wordt gebruikt voor CT-scans)
• Bijwerkingen van bloedafname