HEALTH-2007-2..4.5-10: Het begrijpen en bestrijden van leeftijdsgebonden zwakte van spieren "MYOAGE".

Sarcopenie is een universeel, leefijdsgerelateerd verlies van spiermassa dat is
geassocieerd met spierzwakte. Spierzwakte leidt tot progressief functieverlies
en verlies van zelfstandigheid (Lauretani et al. 2003). Sarcopenie is ook
geassocieerd met morbiditeit en mortaliteit (Rantanen et al. 2003, Ling et al.
2010). Het begin en mate van het leeftijdsgerelateerd verlies van spiermassa
en kracht zijn spierafhankelijk en heterogeen en kan al optreden op het
dertigste levensjaar en resulteren in 30-50% spiermassaverlies op het
tachtigste levensjaar (Evans et al. 1997; Beenakker et al. submitted).
Ondanks het klinisch belang is de pathofysiologie leidend tot sarcopenie niet
goed begrepen. Omgevingsfactoren als te weinig beweging en slechte voeding
dragen bij; andere oorzaken zijn mogelijk systemische veranderingen zoals
verminderde productie van groeihormoon en verhoogde afgifte van
ontstekingsgerelateerde cytokines (Morley et al. 2001).
Op cellulair niveau, de leeftijdsgerelateerde vermindering van spiermassa en
functie is het resultaat van een verlies van spiervezels, in het bijzonder type
II vezels (Lexell et al. 1995) als ook het verlies van dwarsdoorsnede van de
overgebleven vezels (Vandervoort et al. 2002). Het aantal sublaminaire (CD 34+)
satellietcellen en spiervezelprogenitorcellen, in staat tot zelfvernieuwing en
voldoende voor postnatale spiergroei en reparatieve en de proliferatieve
capaciteit is invers gerelateerd aan leeftijd (Renault et al. 2000; Sajko et
al. 2004; Widmer et al. 1995). Additionele factoren gerelateerd aan een verlies
van spiermassa zijn een lager aanbod van voedingsstoffen door verminderde
doorbloeding door atherosclerose als ook een verminderde efficiëntie van
metabolisme en spierveranderingen door chronische inflammatie. Epidemiologische
studies lieten een correlatie zien tussen hoge concentraties van
ontstekingsgerelateerde cytokines (TNF-α and IL-6), lage concentratie van
IGF-1, hoge mate van oxidatieve stress, verminderde mitochondriele functie en
sarcopenie. Recent heeft onze groep laten zien dat een hoge natuurlijke
productiecapaciteit van TNF-α voorafging aan een sterkere daling van
spierkracht op termijn (Taekema et al. 2007). Echter de onderliggende
cellulaire en moleculaire mechanismen konden binnen deze studie niet worden
aangetoond

Het doel van het betreffende onderzoeksvoorstel is tweeledig:
1) Fase 1. Het oprichten van een menselijke weefselbank , waaronder
spierweefsel en bloed en bij een aantal personen ook huid en vetmateriaal.
Samples zullen worden gedistribueerd over het MYOAGE consortium met een
drieledig doel: a) het optimaliseren van alle protocollen om huidige
biologische modellen te transleren naar menselijk materiaal; 2) het begrijpen
van verschillende biologische mechanismen betrokken bij sarcopenie; 3)
bestuderen van intra-individuele mechanismen gerelateerd aan menselijke
veroudering, bestudeerd in verschillende weefseltypen
2) Fase 2. Bestuderen van de bijdragen van kwantiteit, kwaliteit van en
controle over spieren tot verlies van mobiliteit en kwaliteit van leven in een
populatie ouderen die hoog en verminderd actief zijn, vergeleken met een jonge
controlegroep. In totaal 525 proefpersonen zullen worden gerekruteerd in vijf
Europese centra (elk centrum rekruteert 105 proefpersonen). Leiden (LUMC) is
een van de rekruteringscentra. Proefpersonen zullen worden gefenotypeerd op
functioneel, beeldvormend en cellulair niveau. Alle centra zullen dezelfde
protocollen en meetmodaliteiten gebruiken

FASE 1.1.
Observationeel, cross sectionele studie. Inclusie van 55 patienten die een
knieoperatie ondergaan en 105 patienten die een heupoperatie ondergaan
PHASE 1.2.
Observationeel, cross sectionele studie. Inclusie van 20 patienten die een
knievervanging ondergaan
PHASE 2:
Observationeel, cross sectionele studie. Inclusie van 105 gezonde
proefpersonen, verdeeld over drie groepen: actief jongeren, niet actieve
ouderen en actieve ouderen

Fase 1: Patienten zijn onder narcose omdat ze een operatie ondergaan aan de
knie of de heup. Spierweefsel wordt afgenomen van het proximale (heup) of
distale(knie) gedeelte van de m.vastus lateralis, in het operatiegebied. Bloed
wordt afgenomen tijdens de operatie. Additionele vet en huidbiopten worden uit
het operatiegebied verkregen. Er zijn geen extra risico's of belasting aan
verbonden voor de patient.

Fase 2: Patienten worden uitgenodigd in het LUMC om een aantal testen af te
nemen, verspreid over 2 dagen. De testen omvatten maximale inspanning,
bijvoorbeeld onderzoek van longfunctie, een 6 minuten looptest en de maximale
krachtmeting van de quadriceps. De maximale inspanningstesten zijn verspreid
over 2 dagen. De volgorde van de testen is zo verdeeld, dat mentaal of fysiek
inspannende testen worden gescheiden door passieve testen. De testbatterij
omvat 1 invasieve procedure, namelijk een spierbiopt.
1) Quadriceps dynamometrie wordt uitgevoerd in een isometrische teststoel, waar
de patient rechtop in zit. De test is isometrisch, dat wil zeggen statische
uitvoering zonder enige beweging. Het elektronische materiaal waaruit de stoel
bestaat bevat een laag voltage kracht transducer. De maximale kracht test kan
enige spierpijn geven die 1 tot 2 dagen kan duren.
2)Elektronische stimulatie wordt uitgevoerd met commercieel beschikbare
stimulatie apparatuur die voldoet aan alle benodigde certificaties.
Spierstimulatie wordt uitgevoerd met een lage intensiteit (max 50% van de
maximale vrijwillige contractie). EMG-NMS is niet-invasief en heeft geen
bijwerkingen.
3) Haptic robotics. Een commercieel beschikbare robot manipulator wordt
gebruikt, die voldoet aan CE certificatie. Elektronische onderdelen worden
afgeschermd van de patient. Een geisoleerde transformer wordt gebruikt. De
machine is beschermd tegen ongewenste verandering door software en hardware
beperkingen.
4) Spirometrie is een routine longfunctieonderzoek waar geen risico's of
bijwerkingen aan verbonden zijn.
5) Het spierbiopt wordt uitgevoerd met een holle naald van 3 mm dik, die 4 cm
wordt ingebracht in de m. vastus lateralis. De belasting van deze ingreep is
vergelijkbaar met een vaak gebruikte procedure als afname van huidbiopten.
Voordat het biopt wordt genomen wordt de huid gedesinfecteerd en verdoofd. De
kans op optreden van bloeding of infectie is zeer klein. Sommige, maar niet
alle patienten zullen pijn ervaren op het moment dat het biopt wordt genomen
(als myalgie). Soms ontwikkelt zich een klein hematoom, maar in 3 eerder
studies (Jazet IM et al 2008; Jazet IM et al, 2005; Hammer et al, 2008) heeft
geen van de patienten dit ontwikkeld. Tevens kan de patient een zwaar gevoel in
de betrokken spier ervaren de volgende 24-48 uur. De procedure wordt verricht
door een ervaren arts.
6) Echografie wordt uitgevoerd met een gecertificeerd apparaat. Er zijn geen
risico's of bijwerkingen aan verbonden.
7) DEXA scan wordt verricht met een gecertificeerd apparaat. Er zijn geen
risico's of bijwerkingen aan verbonden.
8) Force plate: de force plate waar de patient op staat om balans te meten en
verticale sprongen te maken is verwerkt in een platform van voldoende formaat
(1 vierkante meter ongeveer) om te voorkomen dat de patient eraf kan vallen.
9) MRI scan wordt verricht met een gecertificeerd apparaat. Er zijn geen
risico's of bijwerkingen aan verbonden.
10) Het inbrengen van een infuusnaald wordt uitgevoerd door ervaren en
gekwalificeerd personeel. De infuusnaald zal 2.5 uur blijven zitten totdat de
OGTT is afgerond. Risico's van deze routineprocedure zijn minimaal.