Cognitieve rigiditeit en risperidon bij kinderen met autisme spectrum stoornissen

Rigiditeit is een belangrijke beperkende factor in de ontwikkeling van sociaal
functioneren. Het is echter ook een kenmerk van de vroege jeugd; zeer jonge
kinderen, te beginnen in het eerste levensjaar, oplopend bij ongeveer drie jaar
en meestal dalende na de leeftijd van vier jaar, vertonen ritualistisch en
rigide gedrag in het dagelijks leven, zoals het ordenen en organiseren van
objecten op een ritualistische manier of aandringen op specifieke rituelen voor
het slapen gaan. Hoewel in de ontwikkeling deze rigiditeit geleidelijk afneemt,
blijft het een belangrijk en kenmerkend symptoom bij personen met autisme
spectrum stoornissen (ASS).
Dopaminergisch geïnnerveerde interacties in het fronto-striatale netwerk van de
hersenen zijn betrokken bij rigide en stereotiep gedrag, met een prominente rol
voor de anterieure cingulate cortex (ACC). Bij ASS bestaat er bewijs voor een
verband tussen de klinische mate van rigiditeit en het fronto-striatale systeem
(Thakkar et al., 2008).
Werking van het fronto-striatale netwerk kan worden bestudeerd bij de mens door
het meten van de reactie van de hersenen op fouten, de zogenaamde error-related
negativity (ERN). De oorsprong van deze ERN-activiteit is herhaaldelijk
gelokaliseerd in de ACC (Dehaene et al., 1994). Er wordt gedacht dat de ERN de
mate van zelf monitoring weerspiegelt, een voorwaarde om flexibel en adaptief
gedrag te vertonen, en is op deze wijze gerelateerd aan rigiditeit. We hebben
eerder aangetoond dat de ERN activiteit bij kinderen met ASS is verstoord
(Vlamings et al., 2008). Er is bewijs dat het fronto-striatale systeem een
langdurige ontwikkeling doormaakt bij gezonde kinderen, zoals gemeten door de
veranderingen in ACC activiteit gedurende de kindertijd, maar het is niet
bekend of rigide en stereotiep gedrag bij personen met ASS kwalitatief
verschillen van normaal ontwikkelende kinderen.
In de klinische praktijk wordt het atypisch antipsychoticum risperidon vaak
gebruikt om mensen met ASS met klachten van rigide gedrag te behandelen. Het
gedrag neemt hierdoor vaak af, wat de mogelijke rol van dopamine bij rigide
gedrag suggereert. Het werkingsmechanisme is echter niet duidelijk. Onze
hypothese is dat risperidon de activiteit van het ACC-dopamine netwerk
verbetert, zoals gemeten wordt met de ERN, en dat dit rechtstreeks is
gerelateerd aan de klinisch mate van rigiditeit. In deze studie willen we
bewijs vinden voor deze hypothese.

Het algemene doel van het onderzoek is om onze kennis te vergroten over de
werking van het fronto-striatale systeem, de relatie tot rigide gedrag, en hoe
deze worden beïnvloed door dopaminerge modulatie.
Het specifieke doel is de effecten van risperidon op het fronto-striatale
functioneren bij personen met ASS in kaart te brengen, en de effecten hiervan
op rigide gedrag. Onze hypothese is dat risperidon de activiteit van het
fronto-striatale-netwerk verbetert, zoals blijkt uit de ERN, en dat dit direct
gerelateerd is aan de verbetering van rigide gedrag bij kinderen met ASS.

We testen kinderen met ASS van 6 tot en met 12 jaar met een Go / NoGo taak,
voordat medicatie wordt gestart en een maand later. De Go / NoGo taak (Durston
et al., 2002) is een veelgebruikte taak in de cognitieve literatuur, met name
in studies waar met behulp van neuroimaging een patroon van correcte en
foutieve inhiberende controle in kaart wordt gebracht (Konishi et al., 1998).
In de Go / NoGo taak treedt conflict op tussen de Go respons (reageren met een
knopdruk op bepaalde stimuli) en de Nogo respons (inhouden van een reactie op
een specifieke niet veel voorkomende stimulus). De deelnemers zullen 5 blokken
van 108 stimulus presentaties te zien krijgen, waarin 135 Nogo trials worden
aangeboden (75% Go trials). Het aantal Go trials voorafgaand aan de Nogo trials
wordt afgewisseld tussen 1,3 of 5 Go trials. Iedere categorie Nogo trials bevat
daardoor 45 stimulus presentaties. Om de taak interessanter te maken voor
kinderen zullen karakters uit de Pokemon serie gebruikt worden als stimuli. De
stimulus aanbiedingstijd is 500 ms en tussen de stimuli wordt tijdens een
gerandomiseerde interval periode (500 - 1500 ms) een fixatiekarakter op het
scherm getoond. De kinderen worden gevraagd zo snel mogelijk op een knop te
drukken als ze een Pokemon karakter op het scherm zien, maar juist niet te
drukken als het karakter *Meowth* op het scherm verschijnt. Vele studies met
een Go / NoGo paradigma hebben ACC activering gevonden in reactie op een
foutieve respons, waardoor deze taak een logische keuze is voor ons onderzoek
(bijv. Hester et al., 2004). Tijdens de taak meten we hersenpotentialen in
reactie op bepaalde gebeurtenissen, welke Event-Related Potentials (ERPs)
worden genoemd. Deze worden geanalyseerd met betrekking tot de latentietijd en
amplitude van de ERN, alsmede met betrekking tot bronlokalisatie. Daarnaast
zullen we rigiditeit kwantificeren in het dagelijks leven door middel van
diagnostische informatie die verkregen is uit de ADI-R. De ERPs worden gemeten
met een frequentie van 2048 Hz door middel van 64 elektroden, waarbij gebruik
worden gemaakt van standaard Ag/AgCl electroden (BIOSEMI, Amsterdam), welke
aangebracht worden in een elastische cap. Twee additionele elektroden (*Common
Mode Sense* en *Driven Right Leg*) dienen als referentie tijdens de meting. De
kinderen zitten in een comfortabele stoel voor een computer scherm in een
elektrisch geïsoleerde ruimte. Na een gestandaardiseerde instructie zullen de
kinderen een korte oefentaak volgen (24 trials), waarna de 5 experimentele
blokken worden afgenomen (ieder blok duurt minder dan 3 minuten).

Er zijn geen risico's verbonden aan EEG deelname. De belasting voor de
patiënten is minimaal, aangezien het slechts de afname van twee EEGs betreft
tijdens geplande bezoeken aan de poli. De belasting wordt gecompenseerd door
een financiële vergoeding van de reiskosten en 10 euro aan cadeaubonnen voor
ieder bezoek aan het UMC Utrecht. De voordelen van deelname zijn tweeledig. Ten
eerste zullen de resultaten van de studie aanknopingspunten bieden voor
neurobiologische markers van rigide gedrag bij ASS. Hoewel rigide gedrag
voorkomt in de diagnostische criteria en veelvuldig bij ASS wordt vastgesteld,
is het tot op heden onduidelijk of dit te wijten is aan abnormale ontwikkeling
van de ACC en/of van dopaminerge verbindingen tussen de ACC en het limbisch
systeem. Ten tweede zal de studie inzicht geven in de behandeling van rigide en
stereotype gedrag. De klinische praktijk kan dit inzicht goed gebruiken,
aangezien het momenteel onduidelijk is wie positief zal reageren op risperidon
behandeling en wie niet.