Vervolg op het IMPRES onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid op de langere termijn van QTI571 (imatinib) tabletten bij de behandeling van ernstige pulmonale arteriële hypertensie (IMPRES vervolgonderzoek, CQTI571A2301E1)

Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een levensbedreigende ongeneeslijke
ziekte die wordt gekarakteriseerd door een forse blijvende verhoging van de
pulmonale arteriële druk. Dit leidt uiteindelijk tot rechter ventrikel falen en
overlijden. Tot de pathologische veranderingen in de longvaten behoren
plexiforme lesies en proliferatie van gladde spiercellen en fibroblasten.
Diverse groeifactoren, waaronder de platelet-derived growth factor (PDGF)
lijken een rol te spelen bij de proliferatie en migratie van gladde
spiercellen. In humane en dierstudies lijken PDGF en de PDGF receptor betrokken
te zijn bij de pathogenese van PAH.
Er zijn diverse behandelingen beschikbaar. Hun directe antiproliferatieve
werking is echter niet aangetoond. De morbiditeit en mortaliteit is hoog onder
patiënten met PAH die symptomatisch blijven ondanks beschikbare behandeling.
QTI571 (imatinib mesylaat) remt de PDGF receptor kinasen. In experimentele PAH
diermodellen is het een effectieve behandeling: dosisafhankelijke vermindering
van de PAH en rechter ventrikelhypertrofie en verbetering van de cardiac
output, vermindering van de proliferatie en een verbetering van de overleving
van de dieren. Resultaten van case studies bij de mens ondersteunen de
conclusies van deze dierexperimenten. Een eerdere proof of concept studie
leverde echter geen verbetering op van de primaire variabele, de 6 minuten
wandeltest. Wel verbeterde enkele hemodynamische parameters. Uit een post-hoc
subgroepanalyse bleek dat de duidelijkste verbetering van de 6 minuten
wandeltest te zien was bij patiënten met een uitgangswaarde van de pulmonale
vasculaire weerstand (PVR) van meer dan 1,000 dynes.sec.cm-5 (as outlined
above) en in meerdere mate bij patiënten met een PVR van meer dan 1,000
dynes.sec.cm-5, die niet voldoende reageerden op 2 of meer geneesmiddelen. Dit
is een vervolgstudie op de IMPRES studie (VUmc METC nummer 2009/306, CCMO
nummer NL30352.029.09).

Primair: Lange termijn veiligheid en verdraagbaarheid van QTI571.
Secundair: Lange termijn effectiviteit gemeten aan de verandering van de 6
minuten wandetest i.v.m. baseline. Tijd tot klinische achteruitgang. Gebruik
van medische voorzieningen.

Multicenter vervolgonderzoek, fase III met 3 doseringsgroepen.
Groepsindeling op basis van behandeling in voorgaande onderzoek:
1. QTI571 200 mg per dag tot einde studie: continuering van 200 mg (+ placebo).
2. QTI571 400 mg per dag tot einde studie: continuering van 400 mg.
3. Placebo of vroegtijdige beëindiging voorgaande studie: start 200 mg per dag
(2 weken) en dan zo mogelijk verhoging tot 400 mg.
Deblindering als IMPRES studie klaar is. Dan ook geen placebogebruik meer voor
200 mg groep.
Continuering van reguliere behandeling tegen pulmonale arteriële hypertensie.
Totale studieduur tot registratie van QTI571 in NL (geschat op ruim 2 jaar).
Ca 140 patiënten.

Behandeling met QTI571.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: 12 bezoeken in ruim 2 jaar. Bloedonderzoek (ca. 10 ml/keer, ca. 120
ml in totaal) en ECG tijdens ieder bezoek.
Voorts: Lichamelijk onderzoek 5x, echocardiogram 33-4x, 6 minuten wandeltest
5-6x, zwangerschapstest 4-5x.
Extra in vergelijking met reguliere behandeling: meer en langduriger
ziekenhuisbezoek, vaker bloedonderzoek, extra ECG en echocardiogram (hoeveel
extra hangt af van de conditie van de individuele patiënt), 6 minuten
wandeltest 5-6x (alleen voor studie).