AVENIR project:: AGE in Vascular risk Estimation and Normalisation by Intensified Reduction in diabetes type 2. Toegevoegde waarde AGE reader aan voorspelling risico op hartvaatziekten en normalisering door meer intensief terugdringen ervan bij type 2 diabetes

Patiënten met type 2 diabetes mellitus hebben een duidelijk verhoogd
cardiovasculair risico. Ongeveer 70 procent van de patiënten met type twee
diabetes mellitus overlijdt (vaak vroeg) aan cardiovasculaire aandoeningen.
Toch is het 10 jaars risico op cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit
zeer variabel binnen deze groep. Aanvankelijk werd aangenomen dat het
mortaliteits- en ook morbiditeitsrisico bij type 2 diabetes vergelijkbaar was
met dat van personen met een doorgemaakt hartinfarct (de zgn. Haffner
hypothese). In de afgelopen jaren is zowel in Europese (Evans, in Schotland,
2002; in Nederland Hoorn studie, Zwolle project, PLOS 2009) als VS studies
(Lee, ARIC, 2004) duidelijk geworden dat het risico bij de meerderheid van type
2 diabetespatienten lager is dan dat bij doorgemaakt hartinfarct. Recent werd
voor het Zwolse ZODIAC-cohort van in de eerste lijn gecontroleerde en goed
ingestelde (HbA1c 7%; relatief veel gebruik van statines en ACE remmers) type 2
diabetes (T2DM) patienten een (cardiovascualire mortalitiet gevonden die niet
afwijkt van die van de Nederlandse leeftijdsgenoten uit de bevolking (Lutgers
et al PLOS 2009). Deze ontwikkeling weerspiegelde zich ook al in de richtlijn
cardiovasculair risicomanagement (CBO CVRM, april 2006), waarin nu aan type 2
diabeten een tussenpositie wordt toegekend. Werd dus eerder gedacht dat type 2
diabetespatienten qua cardiovasculaire risicopreventie vergelijkbaar behandeld
zouden moet worden als post-infarct patienten, in de richtlijn in 2006 wordt er
geadviseerd in eerste instantie van de enige voor type 2 diabetes beschikbare
risicoscore, de UKPDS risk engine, gebruik te maken, en bij
behandelbeslissingen deze verder te laten afhangen van aanvullende
risiocofactoren.
De UKPDS risk engine, die speciaal ontwikkeld is voor personen met type 2
diabetes, wordt gebruikt om tot een betere risico predictie te komen binnen
deze groep, maar in de praktijk blijft het gebruik ervan nog vrij beperkt.
Mogelijk is dit gerelateerd aan de complexiteit (invoer van waarden voor10
verschillende factoren nodig), maar zeker zo belangrijk is waarschijnlijk het
besef bij diabetesbehandelaars dat ook deze risicoscore suboptimaal voor het
voorspellen van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (zoals ook in de
noten bij de CBO syllabus duidelijk aangegeven wordt). Dit benadrukt het belang
van meewegen van andere risicovoorspellers in beslissingen over starten of
intensiveren (m.n.. lagere streefwaarden LDL-cholesterol of bloeddruk) van
behandeling van risicofactoren.
In eerder onderzoek (Zwolle) is gebleken dat het noninvasief meten van
autofluorescentie van de huid met de zgn. AGE reader bij T2DM een krachtige en
onafhankelijke voorspeller is van cardiovasculaire mortaliteit die ook
toegevoegde informatie biedt aan de UKPDS risico score. Bij meer dan 1 op de 5
patienten leidt toevoegen van de autofluorescentie aan de UKPDS risicoscore tot
reclassificatie van laag of gemiddeld (< 10%) risico naar hoog risico (>10%)(en
in 25% vice versa). Van belang is ook hierbij erop te wijzen dat de AGE reader
een blik biedt op pathogenetische aspecten, die in de UKPDS risicoscore niet
vertegenwoordigd zijn, met name cumulatieve glycemische, en oxidatieve stress.
Naar aanleiding van deze bevinding is de afgelopen 2.5 jaren in een vijftal
Nederlandse ziekenhuizen de AURORA studie uitgevoerd (zie MEC protocol 2006).
Voorlopige resultaten bevestigen dat de AGE reader meting een sterke en van de
klassieke in de UKPDS risiscoscore opgenomen, risicofactoren onafhankelijke
relatie heeft met het bestaan van cardiovascualire complicaties (Siemerink,
2009). Hiermee is het aannemelijk dat de toegevoegde waarde van de AGE reader
meting zich ook uitstrekt tot andere T2DM groepen (tweede lijns, met minder
goede glycemische controle, HbA1c 7.6%, en meer al bestaande CV complicaties,
56%). Meting van autofluorescentie (AF) met de AGE reader lijkt, mede gezien
het noninvasieve, snelle, niet belasrende en veilige karakter met point-of-care
gebruik, dus een geschikte kandidaat voor preciezere risicoclasssificatie.
De volgende vraag is nu of het beschikbaar zijn van de gemeten AF waarde en de
eruit resulterende risicoreclassificatie bij een deel van de patienten
inderdaad ook voor de behandelaar tot behandelconsequenties leidt: met andere
woorden gebruikt hij/zij de AGE reader waarde ook daadwerkelijk in
behandelbeslissingen ? Omdat bij diabetespatienten met al bekende
cardiovasculaire complicaties op basis van dit laatste er (ook volgens de
richtlijnen) al voldoende reden is voor intensiveren van behandeling zal de
studie zich vooral, maar niet exclusief, richten op T2DM patienten zonder al
bekende cardiovasculaire complicaties (hierop poweranalyse gebaseerd),

Het doel van het huidige multicenter gerandomiseerde, parallelle onderzoek is
in de Nederlandse klinische praktijk in ziekenhuizen bij door
internisten/diabetologen gecontroleerde personen met type 2 diabetes mellitus
(T2DM) na te gaan of het met de AGE reader verkregen en aan de behandelaar met
begeleidende interpretatie ter beschikking stellen resultaat samen met de UKPDS
risicoscore leidt tot wijzigingen in de behandeling, vergeleken met het ter
beschikking stellen van alleen de UKPDS risicoscore.

Het betreft een parallell, gerandomiseerd onderzoek waarbij in totaal ong. 930
personen met type 2 diabetes bij baseline en na 1 jaar de conventionele
risicofactoren, HbA1c, en een huid autofluorescentie worden gemeten. De uitslag
van de UKPDS score (berekend uit conventionele risicofactoren en HbA1c, en
enkele andere al bekende maten) wordt ter beschikking gesteld aan de
diabetesbehandelaar, via randomisatie wordt bij de helft (SAF+UKPDS groep) de
autofluorescentiemeting met interpretattierichtlijn erbij ook aan de
behandelaar ter beschikking gesteld. Nagegaan wordt of in de SAF+UKPDS groep de
bij baseline verstrekte resultaten leiden tot een aanpassing van beleid
vergeleken met de UKPDS alleen groep, en leiden tot andere waarden van
conventionele RF. Primair eindpunt is hierbij de absolute verandering in
systolische bloeddruk tussen baseline en 1 jaar. Vergelijking vindt ook plaats
van absolute veranderingen LDL-cholesterol en HbA1c niveau, en van
medicatiewijzigingen.Daarnaast worden binnen de SAF+UKPDS groep vergelijkingen
gemaakt tussen degenen bij wie het via de AGE reader geschatte CV risico
discrepant is van dat geschat via de UKPDS score, vergeleken met de groep bij
wie de CV risicoinschatting middels AGE reader en UKPDS RE concordant is.
Ook wordt de gepercipieerde invloed van de AGE uitslag via een questionnaire
onderzocht. Tenslotte wordt ook vergeleken met een niet aan het onderzoek
deelnemende groep type 2 diabetespatienten uit dezelfde centra, bij wie noch
UKPDS score ter beschikking gesteld noch autofluorescentie gemeten is.

geen, alle verrichtingen worden ook regulier gedaan.