Gerandomiseerde niet geblindeerde cohort studie naar de behandeling van lage bloeddruk bij prematuren in de eerste levensdagen

Hypotensie bij te vroeggeborenen (zwangerschapsduur < 32 weken) is een veel
voorkomend klinische probleem. Hoewel er geen consensus is over de definitie
van hypotensie bij deze groep kinderen wordt in de klinische praktijk gestart
met anti-hypotensieve therapie als de mean-arteriele bloeddruk lager wordt dan
de zwangerschapsduur in weken. Hoewel er wel een associatie is tussen neonatale
hypotensie en mortaliteit en morbiditeit is er tot op heden geen bewijs van een
oorzakelijke relatie tussen hypotensie en mortaliteit/morbiditeit in deze groep
kinderen, ook niet op langere termijn (neuromotore ontwikkeling op 2-3 jarige
leeftijd). Voorts kan dit, als alleen de mean bloeddruk gebruikt wordt als
indicator voor het behandelen van verlaagde bloeddruk zonder inachtname van
andere klinische factoren als weefselperfusie leiden tot het onnodig
blootstellen van deze zeer kwetsbare groep kinderen aan deze krachtige
vaso-actieve medicijnen. Hypothese is dat er bij lagere bloeddrukken (tot 5
mmHg) dan de huidige gehanteerde ondergrenzen zonder andere klinische
verschijnselen wijzend op perfusiestoornissen geen extra risico bestaat op
orgaanschade en dus therapie met bloeddrukverhogende medicijnen onnodig is.

Het vergelijken van mortaliteit en korte termijn uitkomst (hersenschade
vastgesteld met moderne MRI technieken op de a terme leeftijd) en lange termijn
uitkomst van de neuromotorische- en mentale ontwikkling (Bayley scales of
infant development III [BSID-III] op de leeftijd van 24 maanden, gecorrigeerd
voor de vroeggeboorte) tussen twee groepen zeer vroeggeboren prematuren met
hypotensie zonder andere klinische verschijnselen en laboratorium waarden
wijzend op bedreigde weefselperfusie in de eerste 72 uur van het leven.
Hypotensie zal worden gedefinieerd als mean bloeddruk (in mmHg) lager dan de
zwangerschapsduur van het kind in weken. Patienten gerandomiseerd in *Groep A*
zal worden behandeld volgens de richtlijn zoals gebruikelijk op de neonatale
intensive care van het Wilhelmina Kinderziekenhuis in Utrecht. Patienten
gerandomiseerd in *groep B* zullen pas behandeld gaan worden als er
aanwijzingen zijn voor een bedreigde circulatie of orgaanfunctie volgens de in
het protocol beschreven richtlijnen, danwel als de mean bloeddruk lager wordt
dan de huidige ondergrens minus 5 mmHg.

Een gerandomiseerde niet-geblindeerde cohort studie welke plaats zal vinden op
de NICU van het Wilhelmina Kinderziekenhuis/UMC in Utrecht bij prematuren met
een zwangerschapsduur <30 weken in de eerste 3 levensdagen.

Patienten met hypotensie gerandomiseerd in >groep A> zullen behandeld worden volgens de behandelingsrichtlijn op de NICU van het UMCU. Patienten gerandomiseerd in >groep B> worden pas behandeld als hun mean arteriele bloeddruk langer dan 30 minuten meer dan 5 mmHg lager is dan de waarde in de behandelingsrichtlijn (=zwangerschapsduur in weken) en/of wanneer er klinische verschijnselen danwel laboratoriumwaarden zijn die wijzen op een verminderde weefseldoorbloeding en/of orgaandysfunctie (regionale cerebrale zuurstofsaturatie <50% ondanks optimale ademhalingsondersteuning en zuurstoftoediening, plasmalactaat >6mmol/l en/of urineproductie <0.6ml/kg/uur). Bij dit alles moet rekening gehouden worden met het feit dat CO2 een zeer belangrijke rol speelt bij de regulatie van de cerebrale perfusie. Veranderingen in het arteriele CO2 spanning (paCO2) zijn dan ook geassocieerd met een verhoogde incidentie van peri-intraventriculaire bloedingen (hoog pa CO2) en witte stof afwijkingen (periventriculaire leucomalacie) bij een verlaagd paCO2 in de eerste levensdagen. In deze studie zal dan ook de ventilatie en met name de PCO2 nauwkeurig gevolgd en gereguleerd worden. Er zal gestreefd worden naar de pCO2 waarden binnen nauwe normale grenzen te houden (40-50mmHg) in de eerste dagen om zo verstoring van deze factor op de primaire en secundaire uitkomst te voorkomen.

Hypotensie is een vaak gestelde diagnose bij prematuren op de neonatale
intensive care. De diagnose leidt tot het instellen van therapie met
vaatvulling en het toedienen van bloeddrukverhogende medicijnen (vasopressoren,
intropica en/of corticosteroiden). Het is onbekend of de gehanteerde
ondergrenzen (zwangerschapsduur in weken in mmHg) in de eerste levensdagen
oorzakelijk zijn gerelateerd met toegenomen incidentie van morbiditeit en
mortaliteit in deze groep kinderen. En daar andere factoren dan bloeddruk
alleen verantwoordelijk zijn voor de ernst van hypoperfusie van de organen
lijkt het waarschijnlijk dat over- en onderbehandeling van hypotensie van de
prematuur plaatsvindt. Overbehandeling met vasoactieve medicijnen kan leiden,
hoewel er maar beperkte kennis is over de bijeffecten bij deze groep kinderen
in de eerste levensdagen, tot orgaanschade (m.n. hersenschade). Van
behandeling met corticosteroiden bij deze groep kinderen is bekend dat dit kan
leiden tot ontwikkelingsproblemen en cardiovasculaire problemen op de langere
termijn (m.n. dexamethason). Als korte termijn negatieve bij-effecten op de
korte termijn zijn spontane darmperforaties (in combinatie met frequent
toegepaste therapie met indomethacine/ibuprofen voor een persisterende ductus
arteriosus) en hyperglycaemien bij therapie met lage doses hydrocortison
beschreven.

Er is echter ook weinig bewijs van prospectieve studies dat het uitstellen van
therapie bij lage bloeddruk zonder andere aanwijzingen voor orgaan
hypoperfusie (zowel monitoring en laboratoriumparameters) schadelijk is voor
deze groep kinderen. In deze studie zal ook worden vastgesteld of het gebruik
van vasoactieve medicatie bij de huidige gehanteerde richtlijn in de eerste
drie levensdagen nadelige, geen, danwel positieve effecten heeft op de
uitkomst van deze kinderen. Tevens zal ook door de monitoring informatie
verkregen worden over eventuele onderbehandeling van hypotensie gedefinieerd
door alleen de hoogte van de bloeddruk in de eerste levensdagen bij deze zeer
vroeggeborenen