De vergelijking van drie Plasmodium falciparum isolaten in een experimentele humane malaria infectie

Rationale: Plasmodium falciparum isolaten hebben grote genetische diversiteit
en mogelijk verschillende eigenschappen om een immuun respons te induceren.
Deze eigenschappen kunnen invloed hebben op de mate waarin bescherming
geinduceerd wordt. Sinds 1998 is een experimenteel humaan malaria infectie
model gebruikt in het UMC St. Radboud om vragen te beantwoorden met betrekking
tot immunologische mechanismen van humane bescherming. Tot nu is alleen de NF54
Plasmodium falciparum stam gebruikt in dit Nijmegen model. Het onderzoeken van
de heterologe infectie is niet alleen heel informatief voor onze basale begrip
van de inductie van immuun responsen maar geeft tevens een essentieel model
voor het testen van heterologe scherming in de klinische ontwikkeling van
malaria vaccins. Het parasietenkweeklaboratorium van het UMC St. Radboud is het
recentelijk gelukt om technische problemen met betrekking tot het kweken van
infectieuze muggen te overkomen en heeft twee genetisch verschillende
Plasmodium falciparum stammen toegevoegd aan de portfolio voor Fase IIa trials.
Deze isolaten, PfA en PfB, zullen vergeleken worden met de NF54 stam voor de
parasitologische, immunologische en klinische eigenschappen.

Primaire doelstelling (parasitologisch): Het onderzoeken van de
kinetiek van parasitemie van verschillende Plasmodium falciparum isolaten
Secundaire doelstelling (immunologisch): Het onderzoeken van parasiet
ontwikkeling en immunologische eigenschappen van verschillende Plasmodium
falciparum isolaten
Exploratoire doelstellingen: Het onderzoeken van de pathofysiologie van
vroege malaria infectie, met specifieke aandacht voor immunologische responsen,
ijzer metabolisme en VAR gen expressie

single center, dubbel blind, gerandomiseerd

Alle vrijwilligers worden blootgesteld aan de beten van 5 Plasmodium falciparum geinfecteerde muggen. Alle vrijwilligers zullen gelijk behandeld worden na infectie. De vijftien gezonde vrijwilligers worden dubbel blind gerandomiseerd in groepen A, B en C, elk 5 vrijwilligers groot. Groep A wordt blootgesteld aan de beten van 5 infecteuze muggen geinfecteerd met de PfA stam van Plasmodium falciparum. Groep B wordt blootgesteld aan de beten van muggen infecteerd met de PfB stam. Groep C is de controle groep die wordt blootgesteld aan muggen geinfecteerd met NF54. Na de blootstelling worden vrijwilligers verplicht ondergebracht in een hotel van dag 5 post-infectie tot 3 dagen na behandeling. Alle vrijwilligers worden behandeld met een curatief regiem Malarone® (atovaquon/proguanil); dagelijks 4 tablets of 250/100mg gedurende 3 dagen, volgens >Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid> (SWAB) richtlijnen. Criteria voor behandeling zijn als volgt: • Positieve dikke druppel bij follow-up • Klachten van malaria infectie en dikke druppel positief • Beslissing van de studie arts of de safety monitor • Op verzoek van de vrijwilliger • Op dag 21 post challenge, als de vrijwilliger dikke druppel negatief is gebleven • Indien hs Troponine T (Roche) > 0.1 µg/ml en op advies van de cardioloog • Als thrombocyten < 75 x 109/l • Afhankelijk van abnormale waarden van LDH, D-dimeer, ADAMTS13 en fragmentocyten

Omschrijving en inschatting van de belasting en risico's geassocieerd met
deelname:
Voordelen: Geen enkele van de vrijwilligers ervaart een voordeel door deelname
aan de studie. Zelfs als vrijwilligers beschermd blijken tegen bloed stadium
infectie van P. falciparum na de challenge, mogen deze effecten niet in veld
situaties toegepast worden. Alle vrijwilligers wordt dus geadviseerd om de
standaard malaria profylaxe te gebruiken bij toekomstige reizen naar endemische
gebieden.
Risico's: De risico's voor vrijwilligers zijn gerelateerd aan expositie aan
vroege P. falciparum infectie en bijwerkingen van Malarone® behandeling.
Belasting: De studie omvat een korte periode (35 dagen) van intensieve
klinische monitoring met frequente bezoeken (tot drie maal per dag) en
bloedonderzoeken. Omdat het niet te voorspellen is of en wanneer vrijwilligers
dikke druppel positief zullen worden, het exacte aantal bezoeken kan niet
tevoren gesteld worden. Echter, het maximale aantal (in het geval een
proefpersoon niet dikke druppel positief wordt) van bezoeken en bloedafnames is
43 met een maximale hoeveelheid bloed van 500 mL. In aanvulling hierop zal van
proefpersonen gevraagd worden om af en toe lichamelijk onderzoek te ondergaan
en worden proefpersonen gevraagd om een dagboek bij te houden.