Reduceert twee maal daags locaal aanbrengen van betamethasonvaleriaat 0.1% creme de klachten van chronische perniones?

Winterhanden, wintertenen en winterdijen, samen bekend als perniones bestaat
als acuut en als
chronisch ziektebeeld. Chronische perniones is een nare, pijnlijke, aandoening
die vaak elke winter
terugkeert en forse beperkingen in het dagelijks functioneren kan veroorzaken
(1,2). Over de aard van
de aandoening en de behandeling is weinig bekend. Over de incidentie en
prevalentie bestaat
onzekerheid. De gegevens van de Continue Morbiditeit Registratie wijzen op vier
nieuwe gevallen per
huisarts per jaar, in de meeste gevallen vrouwen (3). De prevalentie ligt
waarschijnlijk beduidend hoger,
ook in onze ervaring tot nu toe. Er is beperkt bewijs voor drie interventies:
vitamine D3, nifedipine en
corticosteroïd houdende crème (4). Inmiddels maakten wij de effectiviteit van
vitamine D3
onwaarschijnlijk (5). De aanwijzingen voor de mogelijke effectiviteit van
corticosteroïdhoudende crème
zijn afkomstig uit één publicatie met een case-serie van twintig deelnemers en
zijn dus niet sterk (6).
Patiënten met perniones hebben echter wel behoefte aan een effectieve
behandeling ter verlichting van
hun klachten en beperkingen (2). Daarom is het naar onze mening zinvol om de
mogelijk effectiviteit van
corticosteroïdhoudende crème verder na te gaan.

Referenties:
1. Souwer IH, Lagro-Janssen ALM. Perniones. Winterhanden, Wintertenen en
*Winterdijen*. HuisartsWet
2004;47:594-6.
2. Souwer IH, Robins LJH, Lagro-Janssen ALM. Chilblains from the patient*s
perspective. Eur J Gen
Pract. 2007;13:159-60.
3. Continue Morbiditeit Registratie Nijmegen: ongepubliceerde data.
4. Souwer IH, Lagro-Janssen ALM. De behandeling van perniones. Een
literatuuronderzoek. Huisarts
Wet 2004;47:561-2.
5. Souwer IH, Lagro-Janssen ALM. Vitamin D3 is not effective in the treatment
of chronic chilblains. Int
J Clin Pract 2009;63:282-6.
6. Ganor S. The treatment of chilblains with fluocinolone cream under occlusive
dressing. Harefuah
1973;84:163.

Onderzoeksvraag:
Vermindert het lokaal twee maal daags dun op de pernioneslaesies appliceren van
betamethasonvaleraatcrème 0,1% de door de patiënten met in de 1e lijn
vastgestelde perniones
ondervonden klachten, uitgedrukt op een 100 mm visueel analoge schaal met
tenminste 10 mm,
bij een goede verdraagbaarheid van de medicatie.

Dit onderzoek is opgezet als RCT van het crossover type. Een groep van vijftig
patiënten met
pernionesklachten wordt over twee subgroepen gerandomiseerd die na 1 week
nulmeting zonder
interventie beurtelings gedurende 6 weken, blind voor patiënt en onderzoeker,
behandeld worden met
betamethasoncrème of placebo. De duur van het onderzoek is voor elke patiënt 13
weken. De
belangrijkste confounder, de blootstelling aan kou, wordt gemonitord door het
opvragen van de
etmaalgegevens van de Bilt bij het KNMI en gerichte vragen bij intake.

Informed consent
Deelnemers worden uitsluitend na informed concent opgenomen in het onderzoek.
Alle daarvoor
noodzakelijke informatie zal in het intakegesprek mondeling en schriftelijk aan
de beoogde deelnemer
worden verstrekt en ook worden opgenomen in het dagboek dat de deelnemer
tijdens het onderzoek
bijhoudt.

Procedure en randomisatie
Na aanmelding vindt een intake plaats. De diagnose wordt dan geconfirmeerd door
de onderzoeker, er
wordt gecontroleerd of de deelnemer voldoet aan de inclusie criteria en niet
moet worden afgewezen op
grond van de exclusie criteria.
Na informed consent worden de laesies gedocumenteerd door middel van
beschrijving en foto*s. Er
wordt aanvullende informatie ingewonnen over wijze van kleden, blootstelling
aan koude,
woonomstandigheden en werkomstandigheden.
Randomisatie vindt plaats over twee regimes door middel van *permuted block
randomisation* met een
blokgrootte van 10. Regime 1: 1 week geen medicatie, 6 weken twee maal daags
placebocrème lokaal
en 6 weken twee maal daags betamethasonvaleraatcrème 0,1% lokaal . Regime 2: 1
week geen
medicatie, 6 weken twee maal daags betamethasonvaleraatcrème 0,1% lokaal en 6
weken twee maal
daags placebocrème lokaal . De onderzoeksmedicatie wordt verstrekt in tubes van
15 gram, één voor
elke week onderzoek.

Meetinstrument
Het meetinstrument is een dagboek dat door de deelnemer gedurende de gehele
onderzoeksperiode
dagelijks wordt bijgehouden. Per dag worden, ervaren perniones klachten (jeuk
of pijn), ondervonden
belemmering in het dagelijks functioneren, ervaren hoofdpijn, ervaren
duizeligheid en ervaren algemeen
onwel bevinden op een 100 mm visueel analoge schaal gescoord.
Gedurende de gehele onderzoeksperiode van elke individuele patiënt wordt de
blootstelling aan koude
geregistreerd door opvragen gemiddelde dag temperatuur in de Bilt bij het KNMI.
Er zijn 6 contactmomenten, Intake (t1), einde week 1 (t2), einde week 4 (t3),
einde week 7 (t4), einde
week 10 (t5) en einde week 13 (t6). Er vindt controle en correctie plaats op de
compleetheid van het
bijgehouden dagboek en controle op de therapietrouw (door middel van het wegen
van de gebruikte
tubes).

Primaire uitkomstmaat
De primaire uitkomstmaat is de samengestelde uitkomstmaat *Klacht*. Deze wordt
gedefinieerd als hetzij de VAS score voor pijn hetzij de VAS score voor jeuk,
afhankelijk van waar de deelnemer op het betreffende meetmoment de het hoogste
op scoort (*Klacht* = Max(jeuk,pijn)). We beschouwen de interventie als
effectief wanneer er een reductie van de ervaren klachten optreed uitgedrukt
in een daling van de VAS score *klacht* met tenminste 10 mm.

Secundaire uitkomsmaat
Secundair registreren wij VAS scores voor ondervonden beperking in het
dagelijks functioneren.

Analyse
Er zal een statistische analyse plaatsvinden met behulp van een repeated
measures mixed effects
model. Daarbij wordt rekening gehouden met het effect van een eventuele
temperatuursverandering in
de onderzoeksperiode. Er zal een intention to treat analyse plaatsvinden. De
therapie trouw wordt
gecontroleerd door het wegen van de gebruikte tubes.

Powerberekening
We vonden in eerder onderzoek baseline VAS scores voor
*klacht* (=Max(pijn,jeuk) van gemiddeld 27,97 millimeter met een
standaarddeviatie van 18,82 mm. We beschouwen de interventie als effectief bij
een daling van de VAS score met 10 millimeter of meer. We zijn voor de power
berekening uitgegaan van een gepaarde T-toets. Dit is met één meting per
persoon van middel en placebo een vereenvoudiging van de werkelijke test.
Herhaalde metingen maken het gunstiger: er zijn dan minder mensen nodig. Bij
alpha =0.05 , beta=0.10 (power 90%) en een effect van 10mm VAS zijn 38
patiënten nodig om een significant verschil tussen de behandeling met
betamethason créme en met placebo aan kunnen te tonen.

Numeric Results for One-Sample T-Test
Null Hypothesis: Mean0=Mean1 Alternative Hypothesis: Mean0<>Mean1
The standard deviation was assumed to be known.
Power N Alpha
Beta Mean0 Mean1 Sigma
0.90583 38 0.05000 0.09417
27.97 17.97 18.82

De interventie welke vergeleken wordt met placebo bestaat uit het twee maal daags dun aanbrengen van betamethasonvaleraatcrème 0,1 % ter plaatse van de perniones laesies gedurende 6 weken.

Na aanmelding vind een intake plaats. De diagnose wordt dan geconfirmeerd door
de onderzoeker, er wordt gecontroleerd of de deelnemer voldoet aan de inclusie
criteria en niet moet worden afgewezen op grond van de exclusie criteria.
Na informed consent worden de laesies gedocumenteerd door middel van
beschrijving en foto*s. Er wordt aanvullende informatie ingewonnen over wijze
van kleden, blootstelling aan koude, woonomstandigheden en werkomstandigheden.
Randomisatie plaats over twee regimes door middel van *permuted block
randomisation* met een blokgrootte van 10. Regime 1: 1 week geen medicatie, 6
weken twee maal daags placebocrème lokaal en 6 weken twee maal daags
betamethasonvaleraatcrème 0,1% lokaal . Regime 2: 1 week geen medicatie, 6
weken twee maal daags betamethasonvaleraatcrème 0,1% lokaal en 6 weken twee
maal daags placebocrème lokaal . De onderzoeksmedicatie wordt verstrekt in
tubes van 30 gram, één voor elke week onderzoek.
Het meetinstrument is een dagboek dat door de deelnemer gedurende de gehele
onderzoeksperiode dagelijks wordt bijgehouden. Per dag worden ervaren perniones
klachten (jeuk of pijn) en ondervonden belemmering in het dagelijks
functioneren gescoord.
Gedurende de gehele onderzoeksperiode van elke individuele patiënt wordt de
blootstelling aan koude geregistreerd door opvragen van de gemiddelde
dagtemperatuur in de Bilt bij het KNMI.
Er zijn 6 contactmomenten, Intake (t1), einde week 1 (t2), einde week 4 (t3),
einde week 7 (t4), einde week 10 (t5) en einde week 13 (t6). Er vindt controle
en correctie plaats op de compleetheid van het bijgehouden dagboek en controle
op de therapietrouw (door middel van het wegen van de gebruikte tubes).
Wij verwachten geen bijwerkingen van de gebruikte crèmes.