Gerandomiseerde, gedeeltelijk geblindeerde, multicentrische, actief gecontroleerde dosisbepalende studie voor het bepalen van de veiligheid, doeltreffendheid en farmacodynamica van het REG1 anticoagulatiesysteem in vergelijking met niet-gefractioneerde heparine of heparine met een laag molecuulgewicht bij proefpatiënten met acuut coronair syndroom

Het REG1 anticoagulatiesysteem (REG1) is een nieuw, baanbrekend
anticoagulatiesysteem bestaande uit een geneesmiddelbestanddeel (RB006) en het
actieve controlemiddel specifiek voor RB006 (RB007). RB006 is een
oligonucleotide aptameer dat een anticoagulatie-effect uitlokt door blokkering
van de Factor VIIIa (FVIIIa)/Factor IXa (FIXa)-gekatalyseerde omzetting van
Factor X (FX) naar Factor Xa (FXa). RB007 is een oligonucleotide die
complementair is aan een gedeelte van RB006 dat zich effectief bindt aan RB006
en zodoende de anti-FIXa activiteit (d.w.z. controlemiddel) ervan neutraliseert.
Deze studie werd ontworpen om de uitvoerbaarheid van het REG1 systeem als
omkeerbare anticoagulans voor patiënten met acuut coronair syndroom prospectief
te evalueren.
Tot op heden is bewezen dat RB006 een extreem krachtig, chemisch uniek
anticoagulans is dat kan worden omgekeerd door RB007. De resultaten werden
verkregen in Fase 1 studies en een kleine Fase 2 studie (REG1-CLIN210) in een
klinische opstelling van electief PCI bij lage-risico patiënten. Er moet nog
worden nagegaan of deze bemoedigende resultaten ook gelden voor een
ACs-populatie met een hoger risico. De doelstelling van deze studie is het
evalueren van REG1 met een gedeeltelijk geblindeerde, multicentrische, actief
gecontroleerde, gerandomiseerde opzet bij een groot aantal ACS-patiënten om
eerdere observaties te bevestigen en antwoorden te vinden op enkele belangrijke
vragen:
1. Verifieer de doeltreffendheid van de anticoagulatie van RB006 in een
ACS-populatie;
2. Bepaal de klinische doeltreffendheid voor de preventie van ischemische
incidenten bij ACS, inclusief ACS-patiënten die een PCI kunnen ondergaan;
3. Bepaal het klinisch aanvaardbare dosisbereik van het actieve controlemiddel
(RB007); en
4. Bepaal het relatief verband tussen anticoagulatie, bloeding en een gunstige
vermindering in de ernst en frequentie van ischemische incidenten in de
ACS-populatie.
Een enkele dosis RB006 van 1 mg/kg werd gekozen voor deze studie. Deze dosis
RB006 werd gekozen op basis van de analyse van gecombineerde gegevens van de
REG1-101 en REG1-102 studies voor het bepalen van de relatie tussen een volgens
gewicht aangepaste dosering van RB006, veranderingen in de APTT en het verband
tussen APTT-veranderingen en gehalten aan FIX-inhibitie. Deze analyse toonde
aan dat piekinhibitie van factor IX activiteit wordt verwacht bij een dosis
RB006 >= 1 mg/kg. Opeenvolgende analyses van farmacodynamische gegevens van de
20 proefpatiënten die in de 210 studie werden gerandomiseerd tot de REG1
behandelingsgroepen bevestigden dat een dosis van 1 mg/kg RB006 het maximale
effect verkreeg dat werd verwacht van piek FIX-inhibitie in deze electieve
PCI-studiepopulatie.
De keuze van de RB007 doses werd gemaakt op basis van de waargenomen RB007
dosisrespons in het REG1 Fase 1 programma.

Primair:
Evalueren van de veiligheid en doeltreffendheid van het REG1
anticoagulatiesysteem bij patiënten met acuut coronair syndroom (ACS) die een
hartkatheterisatie ondergaan door het bepalen van het klinisch aanvaardbare
doseerbereik van RB007 dat kan worden gebruikt om op een betrouwbare manier het
antistollingseffect van RB006 om te keren.
Secundair:
1. Bepalen van de doeltreffendheid van het REG1 systeem voor het onderdrukken
van ischemische incidenten (overlijden, niet-fataal myocardinfarct,
terugkerende ischemie van het beoogde bloedvat, of dringende revascularisatie
van het beoogde bloedvat) in vergelijking met heparine (UFH of LMWH);
2. Bevestigen van de anti-Factor IXa activiteit van RB006 door
farmacodynamische coagulatiemetingen;
3. Bepalen of de beoogde doses RB007 de voorspelde farmacodynamische
waargenomen responsen verschaffen;
4. Vergelijken van de tijd vereist voor het verkrijgen van anticoagulatie en de
tijd tot omkering van anticoagulatie voor zowel het REG1 systeem als voor
heparine;
5. Vergelijken van de duur van hospitalisatie voor proefpatiënten die het REG1
systeem krijgen tegenover proefpatiënten die heparine krijgen;
6. Bepalen van de uitvoerbaarheid van vroege verwijdering van de schede door
middel van het REG1 systeem; en
7. Bepalen van het effect van verschillende RB007 dosisbereiken op de omkering
van RB006 anticoagulatie met betrekking tot klinische en laboratoriummerkers
van anticoagulatie.

Dit is een Fase 2b, gerandomiseerde, gedeeltelijk geblindeerde,
multicentrische, actief gecontroleerde dosisbepalende studie voor het bepalen
van de veiligheid, doeltreffendheid en farmacodynamica van REG1 na
verschillende niveaus van anticoagulatie-omkering in vergelijking met heparine
(niet-gefractioneerde heparine of heparine met een laag molecuulgewicht). De
studie omvat ongeveer 800 proefpatiënten die zijn opgenomen voor acuut coronair
syndroom (onstabiele angina en myocardinfarct zonder verhoogd ST-segment -
UA/NSTEMI). De proefpatiënten worden zo snel mogelijk na opname in het
ziekenhuis in parallelle wijze gerandomiseerd tot 1 van de 5
behandelingsgroepen. De proefpatiënten die werden gerandomiseerd tot de
behandelingsgroepen 1-4 krijgen het geneesmiddelbestanddeel van REG1 (RB006 via
een bolusdosis van 1,0 mg/kg) en verschillende gehalten van het actieve
controlemiddel specifiek voor RB006 (RB007). Behandelingsgroep 5 krijgt
heparine, met of zonder aanbevolen glycoproteïne IIb/IIIa inhibitoren,
afhankelijk van de zorgstandaard van elk locaal instituut.

Alle proefpatiënten krijgen een initiële dosis van ofwel aspirine (dosis per plaatselijke zorgstandaard), ofwel clopidogrel, tot 600 mg (tot 300 mg voor proefpatiënten die reeds clopidogrel nemen) of prasugrel (indien goedgekeurd en volgens de instructies op het etiket), vóór interventie volgens de plaatselijke zorgstandaard (indien niet reeds toegediend). Alle proefpatiënten die werden gerandomiseerd tot REG1 krijgen zo snel mogelijk na randomisatie 1,0 mg/kg RB006 via IV bolus (over een periode van 1 minuut). RB006 wordt omgekeerd door het controlemiddel RB007 via IV bolus (over een periode van 1 minuut) met 100% omkering (1 mg/kg RB007), 75% omkering (0,4 mg/kg RB007), 50% omkering (0,2 mg/kg RB007), of 25% omkering (0,075 mg/kg RB007) na katheterisatie in behandelingsgroepen 1 - 4, respectievelijk. Een APTT wordt verkregen ongeveer 20 minuten en 60 minuten na de initiële toediening van RB006. Deze resultaten worden gebruikt om te bepalen of RB006 opnieuw dient te worden gedoseerd. Na het verwijderen van de schede en controle van de hemostase kan de proefpatiënt een tweede dosis RB007 krijgen om onaanvaardbare bloeding tegen te gaan. De tweede dosis RB007 (of >aangepaste> dosis RB007) is 1,0 mg/kg, ongeacht de initiële dosis RB007. De maximale totale blootstelling aanRB007 die in deze studie mogelijk is, is 2,0 mg/kg.

De risico*s van de deelnemende menselijke onderzoekspatiënten zijn afgeleid uit
de IB, opgenomen in het formulier voor geïnformeerde toestemming van de patiënt
en hieronder samengevat.
Doordat het onderzoeksgeneesmiddel RB006 is ontworpen voor het blokkeren van
een stollingseiwit, Factor IX genaamd, kan er een risico bestaan op bloeding,
vorming van blauwe blekken of neusbloeding. De onderzoeker volgt de
proefpatiënt nauwlettend op voor abnormale tekenen van bloeding en blauwe
plekken.
Tijdens de 4 uitgevoerde klinische studies werden de volgende lichte
bijwerkingen waargenomen. Blauwe plek op de IV-insertieplaats, vermoeidheid,
misselijkheid, bloedend tandvlees, hoofdpijn, neusbloeding, huiduitslag,
verminderde smaakwaarneming, braken en duizeligheid.
Er werden over de 4 studies twee ernstige bijwerkingen ervaren. Eén patiënt
ervoer agitatie, lichte verwardheid, vertraagde spraak en afhangende oogleden.
De symptomen duurden ongeveer 4 uur, waarna ze verdwenen. Deze symptomen werden
beschouwd als niet-gerelateerd aan bloeding. Een tweede patiënt die werd
behandeld met het onderzoeksgeneesmiddel ervoer een ernstige bijwerking van
pijn in de borst ongeveer 5 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
De patiënt kreeg een nieuwe hartkatheterisatie en herstelde volledig. Het is
niet bekend of het onderzoeksgeneesmiddel aan de basis lag van deze ervaren
symptomen. Er zijn, naast de risico*s die rechtstreeks zijn geassocieerd met de
aandoening waarvoor de patiënten zijn opgenomen, geen risico*s op lange termijn
geassocieerd aan de uitvoering van deze studie.
De onderzoeksopzet vereist geen ongebruikelijke metingen, maar vereist wel een
groter aantal van bepaalde metingen, zoals een ECG en bloedafnamen, die hun
eigen kleine risico*s inhouden. Een verhoogd aantal bloedafnamen kan blauwe
plekken of zwelling veroorzaken op de insertieplaats van de intraveneuze
katheter of op de punctieplaats en kan leiden tot duizeligheid of in mindere
mate tot flauwte als gevolg van een tijdelijke daling van de bloeddruk.
ECG-elektroden die op de huid worden aangebracht, kunnen roodheid of jeuk
veroorzaken.
Het totale aantal studiebezoeken is 4, waarvan er 3 worden afgelegd tijdens de
hospitalisatie van de patiënt voor ACS en het 4de bezoek wordt afgelegd als
opvolgbezoek in het ziekenhuis van de onderzoeker. De studieprocedures volgen
strikt de zorgstandaard voor ACS en omvatten metingen van de lichamelijke
functies, lichamelijke onderzoeken, ECG-beoordelingen voor bloeding, en
beoordelingen van een wandeltest na hartkatheterisatie. Bloedstalen voor
anticoagulatiemetingen, hartmerkers en veiligheidsbeoordelingen (hematologie,
scheikundige samenstelling van het bloed) kunnen extra bloedafnamen vereisen
naast bloedafnamen voor de zorgstandaard. Bij elk studiebezoek worden
bloedstalen genomen voor veiligheidsbeoordelingen, anticoagulatiemetingen en
metingen van de hartmerkers. Het maximumaantal stalen dat voor de studie kan
worden afgenomen is 25 reeksen voor een totale hoeveelheid van 12 theelepels of
100 ml bloed over een studieperiode van 30 +/- 3 dagen.